FGF23—Klotho轴及其生理学作用的研究进展

缪立英+周士亮+朱滨

【摘要】 成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor-23，FGF23）-Klotho轴功能异常在慢性肾病及血液透析所致钙磷代谢失调中具有重要作用。然而，新近大量研究指出FGF23-Klotho轴的紊乱所致的FGF23抵抗参与到其他疾病的病理生理进程中，本文拟对FGF23-Klotho轴及其生理功能最新研究进展作一综述。

【关键词】 成纤维细胞生长因子23； Klotho； 研究进展

【Abstract】 Dysfunction of fibroblast growth factor 23 （fibroblast growth factor-23，FGF23）-Klotho axis in chronic kidney disease and hemodialysis play a pivotal role in calcium and phosphorus metabolism disorders.However，recent research suggests that in addition to kidney diseases，FGF23 resistance induced by FGF23-Klotho axis dysfunction would likely to be implicated in the pathophysiological processes of other diseases. This paper reviews recent research progresses of FGF23-Klotho and its physiological functions.

【Key words】 Fibroblast growth factor-23； Klotho； Research advancements

First-authors address：The Third Affiliated Hospital of Soochow University，Changzhou 213003，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.34.041

1 FGF23-Klotho軸简介

成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor-23，FGF23）是一种参与血磷代谢的细胞因子，于2000年首次被Yamashita等[1]发现并命名。FGF23相对分子质量为32 kDa，含251个氨基酸，基因定位于人类常染色体13p12。FGF23主要由骨原细胞和成骨细胞产生、分泌，是成纤维细胞生长因子家族FGFl9亚组成员。FGF23除含有FGF家族同源性结构域N端外，还包含一个由71个氨基酸组成的特异性C端。N端片段具有成纤维细胞生长因子受体（FGFR）结合位点，C端片段具有Klotho蛋白的结合位点[2]。

Klotho是一种抗衰老基因，于1997年首次被Kuroo等[3]发现并命名。其编码的Klotho蛋白是单向跨膜蛋白，主要为α-Klotho蛋白，其次还有β-Klotho蛋白和γ-Klotho蛋白[4]。α-Klotho蛋白主要在肾脏远曲小管、脑脉络膜及甲状旁腺表达，包括膜型和分泌型。膜型Klotho蛋白相对分子质量为130 kDa，含1014个氨基酸，基因定位于人类常染色体12q13[5-6]。

FGF23及Klotho基因敲除小鼠均显示出过早衰老的生物学表现，如生长迟缓、全身性器官萎缩、骨质疏松、性腺功能减退和软组织钙化等，提示两者之间存在相同的信号传导通路。FGF23与FGFR的亲和力较低，Klotho蛋白是FGF23介导受体活化所必需的辅助因子，大大增加FGF23与FGFR的亲和力。因此，FGF23与Klotho-FGFR复合物结合，进而激活下游信号通路，介导其生物学活性[7]。

2 FGF23-Klotho轴的生物学功能

FGF23-Klotho轴是血磷代谢的重要调节剂，一方面FGF23通过抑制近端肾小管刷状缘钠磷协同转运蛋白（sodium-phosphate cotransporter proteins，NaPi）NaPi-2a和NaPi-2c的表达，减少肾脏对磷的重吸收，还通过抑制肠道上皮细胞刷状缘NaPi-2b的表达及抑制活性维生素D的合成，减少肠道对磷的重吸收。另一方面通过影响甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的合成与分泌，间接影响NaPi的活性，导致尿磷排泄增加[8]。

FGF23-Klotho轴调控1，25（OH）2D3的代谢，FGF23-Klotho轴可下调编码l-α羟化酶Cyp27b1基因的表达，抑制25（OH）D3转化为1，25（OH）2D3，同时还上调编码24-羟化酶的Cyp24a1基因的表达，促进1，25（OH）2D3的分解[9]。FGF23-Klotho轴抑制PTH的合成与分泌，FGF23通过与甲状旁腺细胞膜上Klotho-FGFR复合物结合，激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），减少PTH的合成。体外实验表明FGF23通过减少PTH mRNA转录而抑制PTH的分泌，而且FGF23可上调l-α羟化酶在甲状旁腺细胞的表达，促进1，25（OH）2D3的合成，降低PTH水平。有研究显示，FGF23通过作用于甲状旁腺细胞膜上的维生素D敏感受体和钙敏感受体，抑制甲状旁腺细胞增殖[10-11]。

3 FGF23抵抗

FGF23的主要通过经典的Klotho依赖型及非依赖型这两类途径发挥生理作用，这其中需要受体FGFR1c或FGFR4参与[12]。如前所述，Klotho为FGF-23的C端提供结合位点，并通过N端与受体FGFR结合，从而激活经典Klotho依赖型途径[7]。血液透析会导致FGF23显著上调，然而Klotho蛋白则出现显著下调，FGF23的上调与其共受体Klotho的下调可导致“FGF23抵抗”现象的发现。据此，笔者首次提出FGF23抵抗这一研究理论[13]，主要指FGF23的上调和/或Klotho的下调会导致这一原先配对的共受体出现不平衡现象，Klotho不能提供充足的结合位点给逐步上调的FGF23，遂导致FGF23抵抗的发生。

FGF23抵抗這一概念的提出给临床治疗慢性肾病及其相关伴随疾病提供了新的治疗理念，以往观点认为清除过度增多的FGF23有利于肾病及相关伴随疾病的治疗，现除了单一的依靠降低过度表达的FGF23水平，尚可以通过上调FGF23的共受体Klotho的表达水平，及提高FGF23受体FGFR1C和FGFR4的敏感性，从而使一度失调的FGF23-Klotho通路恢复正常的生理平衡。目前临床治疗慢性肾病及血液透析相关并发症的思路是通过降低体内不能排泄的生物毒素，然而体内过多的生活毒素通过结合到功能蛋白已使其正常的生理功能不能充分发挥，尽管通过治疗手段将毒素部分或全部清除，已经被“毒素化”的蛋白的功能亦不能得到恢复。此外Klotho的上调亦有利于慢性肾病及血液透析并发症等临床疾病和综合征的治疗[14]。因此除了降低过度表达的FGF23，激活Klotho，亦可改善FGF23抵抗，以使失衡的FGF23-Klotho信号通路恢复到正常功能，将有利于肾脏疾病的治疗。

4 FGF23抵抗在慢性肾脏病中的作用

4.1 FGF23抵抗与高磷血症 先前研究表明慢性肾脏病的早期可发生Klotho蛋白水平表达的下降，然而FGF23分泌增加，此时血磷往往在正常范围内[15]。随着慢性肾脏病的进展，FGF23-Klotho轴失衡，遂导致FGF23抵抗的出现，从而Klotho蛋白水平持续下降，FGF23逐渐增加，血磷水平也逐渐升高。此外，2012年DOPPS研究显示，我国血液透析患者高磷血症的患病率为57.4%[16]。高磷血症的发生原因，一方面是由于肾小球滤过率下降，血磷滤过不足，尿磷排泄障碍，磷在体内潴留持续刺激骨组织分泌FGF23，而升高的FGF23无法实现对血磷的有效调节。另一方面持续降低的Klotho蛋白抑制肾小管重吸收磷的作用减弱，其依赖FGF23-Klotho轴促进磷排泄的作用也减弱[17]。因此，FGF2抵抗可能参与了慢性肾脏病患者高磷血症的发生和发展，笔者先前临床研究亦观察到此病理现象[18]。

4.2 FGF23抵抗与继发性甲状旁腺功能亢进 慢性肾脏病患者由于肾功能受损，1，25（OH）2D3合成减少，血钙持续降低，肾脏排磷能力下降，血磷持续升高，刺激甲状旁腺分泌PTH。近来研究发现FGF23-Klotho轴功能失调导致的FGF23抵抗在继发性甲状旁腺功能亢进症中也起重要作用。慢性肾脏病患者FGF23增高，而甲状旁腺组织Klotho蛋白、FGFR、钙敏感受体和维生素D敏感受体表达下调，导致甲状旁腺对FGF23产生抵抗作用。另外升高的FGF23还可以通过减少1，25（OH）2D3的合成，间接促进PTH的合成增加[19]。继发性甲状旁腺功能亢进大鼠模型研究显示，肾衰竭6周FGF23-Klotho轴不能发挥抑制甲状旁腺细胞增生和PTH分泌的作用[20]。尤为重要的是，笔者先前研究结果表明盐酸西那卡塞在降低继发性甲状旁腺功能亢进患者PTH的同时，尚可降低FGF-23水平[21]，该研究结果间接提示降低FGF23和/或激活Klotho蛋白活性有利于FGF23抵抗的改善，从而有利于甲状旁腺功能亢进的治疗。

5 FGF23抵抗在其他疾病中的作用

FGF23过高导致的FGF23抵抗在左心室肥大的发病机理中扮演重要角色。Faul等[22]首次报道过高表达的FGF23在伴有左心室肥大的肾病患者外周血中呈现高表达，该课题组进一步阐明FGF23导致新生心肌细胞肥大，且其机理与FGFR信号通路相关。Shibata等[23]研究指出在心脏科住院患者中FGF23与左心室肥大的体积及射血分数异常有关，心脏疾病隐匿性高，早期发现不易，开发出具有特异性的生物指标尤为重要。新近研究指出Klotho作为一类心肌保护因子，可逆转由于FGF23过高表达所致左心室肥大[24]。此外，尽管目前尚无临床资料佐证，本课题组新近述评文章指出血清Klotho可具有监测冠状动脉储备的能力，Klotho的低表达可能与冠状动脉的病理变化相关[25]。FGF23抵抗除在心脏疾病中具有重要作用，其可能参与到阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）[26-27]、糖尿病肾病[28]、血透所致认知功能障碍[29]、及急性烧伤[30]等疾病和症状的发病机理中。再者，本课题组先前研究结果表明骨质疏松患者外周血FGF23表达较健康对照组显著上调，且α-Klotho的表达呈现下调，这提示FGF23抵抗在骨质疏松的发病中亦具有重要作用，且改善FGF23抵抗将对老年骨质疏松患者的疾病进程具有延缓作用[31]。

基础及临床研究均证实FGF23-Klotho轴异常所致FGF23抵抗在肾脏，心血管、COPD及认知功能等疾病及症状中具有重要作用。后续研究尚需进一步阐明FGF23抵抗在各类疾病中的作用，并开发出可临床应用的生物试剂盒以便疾病的诊断。

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