丁苯酞胶囊联合氟西汀对卒中后抑郁患者的疗效及神经功能缺损的影响

吴迎春

【摘要】 目的：探讨丁苯酞胶囊联合氟西汀对卒中后抑郁（PSD）患者抑郁和神经功能缺损的临床疗效。方法：将最后确定的80例PSD患者随机分为观察组和对照组，每组各40例。两组患者都给予氟西汀治疗，观察组在此基础上给予丁苯酞软胶囊治疗，治疗8周后分别用美国国立卫生院脑卒中量表（NIHSS）、临床神经功能缺损量表（CSS）和汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评价两组患者的疗效。结果：两组患者治疗前后NIHSS、CSS、HAMD评分比较差异均有统计学意义（P<0.01），且观察组疗效优于对照组（P<0.01）。结论：丁苯酞软胶囊联合氟西汀治疗PSD后抑郁症状和神经功能的康复疗效更加显著，有协同治疗效果。

【关键词】 丁苯酞软胶囊； 氟西汀； 卒中后抑郁； 神经功能； 疗效

【Abstract】 Objective：To explore the clinical effect of combination of Butylphthalide capsule and Fluoxetine in the treatment of post-stroke depression （PSD）.Method：Eighty PSD patients were randomly divided into observation group and control group，40 cases in each group.Both the groups were given Fluoxetine，the observation group was given additional Butylphthalide capsule.After treatment 8 weeks，the clinical effects of two groups were measured by National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS），Chinese Stroke Scale（CSS） and Hamilton Depression Scale （HAMD） .Result：Compared before and after treatment，the clinical effects of the NIHSS， CSS and HAMD in two groups，there were significantly difference（P<0.01），and the observation group of those were better than control group （P<0.01）.Conclusion：Butylphthalide capsule combined with Fluoxetine shows better clinical efficacy in the treatment of depressive symptoms and neurological function.

【Key words】 Butylphthalide capsule； Fluoxetine； Post-stroke depression； Nervous function； Effect

First-authors address：Ordos Central Hospital，Ordos 017000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.34.032

卒中后抑郁（Post-stroke Depression，PSD）是脑卒中后常见并发症，可影响患者的生活质量和肢体功能恢复[1]，增加认知功能损害及死亡率[2]。PSD的发病机制复杂，新版指南推荐首选选择性五羟色胺再摄取抑制剂SSRIs进行治疗[3]，氟西汀被广泛应用于临床治疗PSD，疗效肯定，不良反应少。大量的临床和基础研究证实丁苯酞具有独特的、明显的抗急性脑缺血作用[4]，但它对PSD的疗效国内报道较少，两药联合使用治疗PSD的研究还未见报道，本研究探讨丁苯酞胶囊联合氟西汀治疗卒中后抑郁的临床疗效及神经功能缺损恢复的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年6月-2014年5月本科收入院治疗的急性缺血性卒中患者312例，根据PSD的诊断标准共86例患者被诊断为PSD并随机分为两组，每组各43例。观察组采用丁苯酞联合氟西汀治疗，其中男28例，女15例，年龄45～74岁，平均64.7岁；对照组采用为氟西汀治疗，其中男26例，女17例，年龄47～68岁，平均66.1岁。对所有患者进行详细的病史采集、体格检查和神经系统的评估，两组患者性别、年龄、治疗前病情程度（NIHSS和CSS评分）及HAMD抑郁评定比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经鄂尔多斯市中心医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准 （1）纳入标准：①所有病例均符合第四届全国脑血管病学术会议修订的诊断标准，并经头颅CT和/或MRI证实的缺血性卒中患者[5]；②抑郁症符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版的抑郁症诊断标准[6]，汉密尔顿抑郁量表（HAMD）17项评分≥18分；③患者及家属同意本试验治疗。（2）排除标准：①存在精神疾病病史或家族史；②存在明显智能障碍，失语，严重构音障碍及意识障碍患者；③严重的肝、腎功能病变患者。

1.3 方法 两组患者治疗前均给予心理疏导、血糖控制、血压控制、营养支持及血脂调节等常规治疗措施，对照组每天早餐后服用氟西汀治疗，起始剂量20 mg/d，2周内根据病情变化需要调整给药剂量加至40 mg/d。观察组患者在常规治疗基础上服用氟西汀（服药方法与剂量同对照组），同时加用丁苯酞软胶囊200 mg/次，3 次/d，两组疗程均为8周。

1.4 疗效评定 采用美国国立卫生院脑卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）和1995年全国第四届脑血管病学术会议通过的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》（China Stroke Scale，CSS）对患者神经功能缺失进行评价，用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）对患者抑郁症状改善进行疗效评价，评价两组患者在治疗前（卒中发病2周内）和治疗后8周的指标变化，同时进行血液常规和血生化检查，观察不良反应。

1.5 统计学处理 使用SPSS 11.5统计软件进行分析，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为差异有明显统计学意义。

2 结果

两组各有3例脱落，完成80例。治疗后两组NIHSS、CSS及HAMD评分均有不同程度改善，其中观察组改善情况优于对照组（P<0.05）。见表1。两组治疗前及治疗后8周患者的血常规及肝肾功能均无异常，无不良反应发生。

3 讨论

抑郁症是最常见的精神障碍之一，以心境低落、兴趣减退或精力疲乏为主要的临床特征，如果不能得到及时有效与规范治疗，会导致巨大的社会经济负担。根据WHO疾病负担报道，抑郁症所致疾病负担在全球非感染性疾病中列首位，占10%，近似于所有癌症所致疾病负担（11%）[7]。卒中后抑郁（PSD）是脑卒中后常见并发症，发病率更高，严重影响患者的生活质量和肢体功能恢复[1]，增加认知功能损害及死亡率[2]。2015年加拿大卒中最佳实践推荐：鉴于PSD的高患病率，所有卒中患者都应视为有PSD高风险人群并进行筛查[8]，早期识别、准确诊断和及时治疗具有十分重要的临床意义。

PSD治疗的总体原则，综合运用心理治疗、药物治疗和康复训练等多种治疗手段，以期达到最佳的治疗效果[9]。在参照循证医学证据的同时，充分遵循个体化治疗的原则并考虑风险因素及患者（家属）意愿等，选择治疗手段及治疗药物，应注意监控和评估治疗的依从性、疗效、不良反应及症状复发的可能性。选择性5-羟色胺再吸收抑制剂类（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）能选择性抑制突触前5-HT神经末梢，对5-HT的再摄取而产生疗效，为目前一线抗抑郁药，其中氟西汀作为SSRI的代表药物，被国内外指南一致推荐用于PSD的首选药物之一而广泛应用于临床，其主要药理作用可阻断突触前膜对5-羟色胺的再摄取，提高突触间隙5-羟色胺的含量而达到抗抑郁作用，副作用较小。氟西汀不但可以缓解抑郁症状，而且可以改善患者日常生活能力和神经功能缺损，可能与其在5-羟色胺再摄取抑制中作用较强，选择性较高，可使脑中去甲肾上腺素受体下调，从而发挥抗抑郁作用。臧丽娥等[10]研究发现，氟西汀能不同程度减少PSD模型大鼠海马神经细胞中TNF-α、IL-1含量，提高IL-6的含量而发挥作用。大量研究发现，氟西汀在改善脑卒中患者抑郁及神经功能缺损中效果理想[11-12]。脑卒中患者多为老年人群，新一代抗抑郁药氟西汀更适合老年人脑卒中后抑郁，它的半衰期长，安全性好[13]。系统评价发现与对照组比较，氟西汀可明显降低汉密尔顿抑郁量表分值[14]。本研究发现，单独使用氟西汀治疗PSD后8周患者的NIHSS评分、CSS评分及HAMD评分改善明显，比较差异均有统计学意义（P<0.05），进一步证实了对PSD的患者使用氟西汀不仅可以改善抑郁症状，同时可以促进神经功能缺失的恢复。

大量的研究证实丁苯酞直接作用于缺血区脑线粒体，提高线粒体膜流动性及呼吸链复合酶活性，减轻线粒体膜电位的下降，保护线粒体的结构和功能，提高脑内ATP和磷酸肌酸水平，提高缺血耐受，调节脑缺血状态下脑能量代谢，减少自由基的生成，增加缺血区脑血流量，减小梗死面积，减轻脑水肿，从而改善脑缺血后神经功能缺损[15]。另外丁苯酞有促进侧枝循环，增加微血管数量，重构缺血区微循环，保护微血管结构形态相对完整 增加缺血区灌注，减少梗死后出血的作用[16]，从而通过多途径、多环节阻断脑缺血引起的病理生理过程，保护神经元，修复神经功能。丁苯酞对PSD中的作用国内报道少见，隋汝波等[17]研究发现恩必普可明显降低PSD时某些致炎性细胞因子水平，而增加抗炎性细胞因子水平从而稳定细胞因子网络，证实恩必普的抗炎作用为PSD的防治提供了新的思路及实验依据。有研究发现帕罗西汀、丁苯酞软胶囊联合治疗疗效优于单独使用帕罗西汀，相比于帕罗西汀，氟西汀临床应用更广泛且更加价廉，但是关于氟西汀联合丁苯酞治疗PSD却鲜有报道[18]。本研究发现，丁苯酞联合氟西汀治疗PSD患者的疗效较单纯使用氟西汀症状改善更明显，比较差异有统计学意义（P<0.05），表明长期联合治疗对抑郁症状的改善具有更好的效果，两药联合治疗PSD有协同治疗效果，与陆强彬等[19]研究结果相似。

临床研究已经明确丁苯酞主要的副作用是引起ALT和AST不同程度的升高，但以轻度和中度升高为主，超过正常者2倍以上者较少，停药后可恢复至正常水平，对血常规和其他血液的生化指标无明显影响，本研究中无明显不良反应发生。符达峰等[20]报道丁苯酞治疗急性脑梗死患者60例，其中谷丙转氨酶轻度升高3例，经停药及予以护肝治疗1周后恢复正常，与本研究相似。

综上所述，丁苯酞膠囊联合氟西汀对卒中后抑郁患者的抑郁症状及神经功能缺损的恢复具有较好的改善作用，可以发挥协同作用，而且不良反应少。本研究存在一些不足，本研究为单中心设计，样本量相对较小，且观察时间较短，今后应开展多中心大样本长期随访研究，以期得到更加详实的观察资料。另外患者因卒中所致神经功能损害程度不同，以及综合治疗的不同可能对后期结果产生一定影响。

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