髓样细胞触发受体1和2与恶性肿瘤关系的研究进展

杨芸 吴武超 吴亚菲 赵蕾

口腔疾病研究国家重点实验室  国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院牙周科，成都 610041

髓样细胞触发受体1和2与恶性肿瘤关系的研究进展

杨芸 吴武超 吴亚菲 赵蕾

口腔疾病研究国家重点实验室  国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院牙周科，成都 610041

越来越多的证据支持炎症与肿瘤形成的相关性，其中模式识别受体启动的免疫应答对于肿瘤相关炎症的触发至关重要。髓样细胞触发受体（TREM）是一种新近发现的免疫球蛋白跨膜受体超家族，主要表达于髓样细胞，其最主要家族成员为TREM-1和TREM-2。它们通过与配体结合被激活后发生交联反应，从而调节炎症反应。近年来，TREM与恶性肿瘤之间的关系得到广泛关注与研究。本文就TREM-1和TREM-2与恶性肿瘤关系在医学领域的研究进展作一综述，以期为牙周炎与口腔肿瘤的相关关联研究提供思路。

髓样细胞触发受体-1； 髓样细胞触发受体-2； 慢性炎症； 恶性肿瘤

从19世纪开始，人们逐渐意识到炎症在恶性肿瘤的发生、发展中产生的重要作用。炎症部位持续存在的炎症介质以及引发的免疫炎症级联反应能够增加活性氧产物，诱发细胞DNA氧化损伤或基因突变。异常增殖细胞在炎症微环境中持续失控性增殖、细胞修复程序混乱，最终诱发癌变。炎症微环境中肿瘤细胞、巨噬细胞、炎症介质等的交互作用将促进肿瘤的局部侵袭和远端转移[1-2]。

免疫识别是炎症微环境中诱导和触发免疫应答的重要起始环节，主要指天然免疫细胞和原驻细胞通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）识别微生物特有的相关分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs），随即触发的免疫与炎症过程。PRRs启动的免疫应答对于肿瘤相关炎症的触发至关重要，一方面，PRRs触发的免疫反应有利于清除病原体感染以及损伤或癌变的细胞；另一方面，对PRRs及下游信号通路的持续刺激引发的慢性炎症形成了有利于肿瘤发生发展的“土壤”，因此，其在肿瘤免疫微环境的塑造及肿瘤进程中发挥重要作用。Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）和NOD样受体（NOD-like receptors，NLRs）是2种研究最为广泛的PRRs，TLRs和由NLRs参与形成的炎性小体在调节肿瘤生长、侵袭和转移等过程中扮演重要角色。自2000年以来，学者们发现和鉴定出另一组保守的先天性免疫识别受体，即髓样细胞触发受体家族（triggering receptors expressed on myloid cells，TREMs），其表达于髓系来源细胞，且与TLR或NLR识别通路间存在可能的协同调控关系。因此，TREMs的免疫识别功能在肿瘤相关炎症反应中的作用引起持续关注。

TREMs是髓系细胞表面表达的一类蛋白家族，其编码基因位于人类染色体6p21和鼠类染色体17C3。目前已确认的TREMs成员包括TREM-1、TREM-2、髓样细胞触发受体样转录因子（trem-like transcript，TLT）-1、TLT-2、TLT-3、TLT-4、TLT-6，小鼠体内还发现有TREM-3。此外，还有释放于人体液或血液中的可溶性髓样细胞触发受体（soluble TREM，sTREM）-1、sTREM-2、可溶性髓样细胞触发受体样转录因子-1（soluble trem-like transcript-1，sTLT-1）。不局限于单核（巨噬）细胞等骨髓分化细胞，TREM-1也可在上皮细胞、成纤维细胞、淋巴结、脊索、肺、心脏、胎盘等组织和细胞中表达，而TREM-2还表达于肾、肝、心、脑、肺等组织。TREM-1、TREM-2是当前TREM家族中研究较多的两个成员，有相似的跨膜糖蛋白结构，但在对炎症反应的调节中可能扮演着不同角色。以往研究普遍认为TREM-1信号具有活化放大炎症效应，而TREM-2信号有炎症抑制和促进细胞吞噬作用。近年研究[3]发现，TREM-2可能在部分环境中发挥促炎效应。由于TREM-1、TREM-2在全身分布广泛并在炎症过程中扮演着重要角色，其在肿瘤的形成、发展和转移等方面备受瞩目，本文就TREM-1和TREM-2与恶性肿瘤相关的最新研究进展作一综述。

1 TREM-1、TREM-2与恶性肿瘤

1.1 肺癌

除吸烟以外，肺部的长期慢性炎性改变是诱发肿瘤的另一重要因素。肿瘤相关巨噬细胞（tumorassociated macrophages，TAMs）是肿瘤间质中固有免疫系统的关键成员之一，分泌多种调节肿瘤生长、血管新生、侵袭、转移的细胞因子和酶类等。肿瘤组织内TAMs大量入侵与肿瘤快速生长和转移以及不良预后密切相关[4]。正常组织中TREM-1选择性表达于肺泡巨噬细胞表面，参与细胞对病原体、大分子物质和凋亡细胞的生理性清除过程。非小细胞肺癌患者肿瘤组织中的TAMs大量表达TREM-1，其恶性胸水中TAMs表达的TREM-1显著增加；TREM-1表达量与患者的4年存活率存在负相关关系[5]。动物实验[6]证实，通过干扰TREM-1合成或抑制其功能可有效抑制小鼠体内人肺癌细胞H292和A549的入侵和移植瘤的生长。sTREM-1是TREM-1的分泌形式，可竞争性结合TREM-1受体，是一种潜在的抗炎因子。33.3%的小细胞型肺癌、13.3%的非小细胞型肺癌患者血清中均检测到高水平的sTREM-1，且高浓度sTREM-1者肺部转移瘤发生率更低[7]，提示sTREM-1可能会抑制癌症相关性炎症进展，从而限制肿瘤发展。肺癌患者肺巨噬细胞、外周血中单核细胞的TREM-2表达水平均增加，且与肺癌分级或肿瘤负荷呈正相关。体外实验进一步证实3LL（Leiws肺癌细胞高转移株）诱导髓系树突状细胞（dendritic cells，DCs）、巨噬细胞表达TREM-2水平升高。3LL诱导荷瘤鼠产生的TREM-2+DCs为受损表型，呈现出功能受损状态，即白细胞介素（interleukin，IL）-12分泌减少，IL-10分泌增加，卵清蛋白内吞作用减弱，T细胞增殖抑制[8]，提示TREM-2也具有促进肺部肿瘤生长的作用。

1.2 肝癌

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一类典型的炎症相关性癌症，为最常见的肝癌类型，主要由肝炎病毒感染所致。人类HCC基本由肝炎或肝硬化发展而来。由于肝炎或肝硬化导致的肝细胞死亡后，枯否细胞和其他炎症细胞（单核细胞、中性粒细胞）被激活，产生炎症因子而启动剩余健康肝细胞的代偿性增殖，最终演变成HCC[9]。文献报道：HCC肿瘤组织、癌旁组织中的肝星状细胞、癌症相关成纤维细胞、肝细胞、HCC细胞均可检测到TREM-1的表达[10]，但并非所有上述细胞都能检测到TREM-2[11]。HCC患者血浆中TREM-1表达水平显著高于HCC术后患者及肝脏良性肿瘤患者，且癌周TREM-1表达水平高的HCC患者复发间隔时间更短、总生存率更低，提示TREM-1是癌症复发时间和总生存率的独立预后因素[10]。体外实验[11]显示TREM-1可显著促进HCC细胞增殖、侵袭，以及抑制HCC细胞凋亡；HCC细胞系中信号传导及转录激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）3、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine/threonine protein kinase，AKT）、胞外信号调节激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1/2、p65磷酸化与TREM-1表达水平显著正相关，TREM-1可能通过p65、STAT3、ERK1/2和AKT通路的调节，从而诱导了细胞增殖、侵袭以及炎症因子的分泌。此外，TREM-1也可通过对肝枯否细胞的调控来影响肿瘤的发生。trem-1基因缺陷可以抑制枯否细胞p38、ERK1/2、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、促分裂原活化蛋白激酶、核转录因子kappa B（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）信号通路的激活，导致二乙基亚硝胺（diethylnitrosamine，DEN）暴露下的肝损伤减低，从而降低了DEN触发实验鼠肝细胞癌变的作用，肿瘤诱发早期的补偿性增殖作用亦随之减弱[9]。

1.3 结直肠癌

结直肠癌发生风险的增高与炎症性结肠病（inflammatory bowel disease，IBD），尤其是克隆恩病（Crohn’s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）密切相关。而IBD患者（包括CD、UC患者）肠道黏膜内的TREM-1+巨噬细胞与TREM-2+DCs数量显著增加，且与炎症程度呈正相关[3,12]，提示TREM介导的免疫炎症应答可能与结肠癌局部炎症肿瘤微环境的塑造有关。这一猜测得到了动物实验[13]的证实：在氧化偶氮甲烷和葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎相关性癌症动物模型中，TREM-1水平上升，炎症因子如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-6、IL-1β等显著增加，而TREM-1抑制剂LP17的使用可抑制促炎介质（包括TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17等）产生，同时削弱结肠炎和结肠炎相关性肿瘤的发生发展。进一步研究[14]显示：TREM-1基因的活化是结直肠癌的重要预后指标，与结直肠癌侵袭密切相关。CD、UC患者血清、血浆中sTREM-1含量均增加，26.7%的结直肠癌患者血清中检测到高水平的sTREM-1[7]，高水平的sTREM-1可能与TREM-1表达水平增加有关，但具体原因及其在结直肠癌中扮演的角色尚不明确。

TREM-2可影响肠道菌群的组成、有助于IBD的产生[3]。TREM-2缺乏可避免急慢性结肠炎，降低黏膜炎症因子的水平并削弱T细胞活化作用[15]。在结肠炎相关癌症模型中，相比野生同窝出生鼠，TREM-2基因敲除鼠黏膜层IL-23、IL-6产物减少，并且下调肿瘤促进蛋白，表现为肿瘤病灶数量减少、肿瘤分级水平降低、肿瘤增殖速度减慢、病损范围变小[16]。因此，TREM-2对肠道肿瘤的发生发展可能具有促进作用。

1.4 黑色素瘤

黑色素细胞过度暴露于紫外线中是诱发恶性黑色素瘤的重要原因，但恶性黑色素瘤也是一类典型的免疫源性肿瘤，其演进依赖肿瘤细胞、癌周基质细胞、炎症细胞间直接的交互反应[17]。研究[18]表明，黑色素瘤组织中TREM-1、TREM-2的表达水平低于正常角化细胞，且正常角化细胞中TREM-2占主导地位，而黑色素瘤中TREM-1占主导地位（TREM-1/TREM-2：角化细胞=0.78，黑色素瘤=2.08；Plt;0.01），二者比值越大，肿瘤微环境中的促炎和促肿瘤水平就越高。因此，比起绝对值的改变，TREM-1和TREM-2的相对水平可能更能揭示黑色素瘤相关炎症和免疫情况。

此外，现有研究还显示了TREM-1与乳腺癌[7,19]、宫颈癌[20]、白血病[21]等的潜在关系，但其结论还需进一步实验验证。

2 TREM-1、TREM-2对肿瘤产生影响的可能分子机制

近年来，肿瘤微环境被归为癌症的一个重要特点。大量的实验和临床证据表明，慢性炎症可促进癌变进程的各阶段，包括最初产生导致肿瘤细胞形成的遗传学改变，再通过形成组织微环境来促进肿瘤的发展和转移，另外还通过建立免疫抑制机制来阻碍机体针对肿瘤的有效免疫应答。作为TREM家族的两个主要成员，TREM-1与TREM-2在炎症中扮演着重要角色，由此推测其在肿瘤的发生发展中也具有一定的作用，近年大量的实验和临床结果均印证了这一猜想。然而由于TREM的配体尚未明确，TREM在炎症和肿瘤中扮演的具体角色仍有待深入考证，目前TREM影响肿瘤发生发展的可能分子机制可总结如下。

当TREM被特异性配体激活后，其跨膜结构域上带正电荷的赖氨酸残基以非共价键与 DAP12调节蛋白上的免疫受体酪氨酸基活化序列（immunoreceptor tyrosine-based activation motifs，ITAM）作用，使其酪氨酸被SRC家族酶磷酸化。活化的ITAM与脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）和相对分子质量为70×103的δ链相关蛋白激酶（δ-chain associated protein kinase of 70×103，ZAP70） 的SH2域结合，募集下游信号分子并将其磷酸化，由此触发下游一系列信号的转导[22]。

Syk和ZAP70激酶的募集和活化，磷酸化骨架分子T细胞活化连接蛋白（linker for activation of T cell，LAT）和（或）非T细胞活化连接蛋白（non-T-cell activation linker，NTAL）。磷酸化的LAT可促进生长因子受体结合蛋白2（growth factor receptor bound protein 2，GRB2）的募集，并与Sos蛋白发生交联反应。GRB2-Sos通路可实现对Ras基因活化，并激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路、介导ERK1/2磷酸化[23]。磷酸化的ERK1/2促进前基质金属蛋白酶9表达上升，分泌后形成有活性基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）9，其参与破坏细胞周围基质，促进细胞周围炎症反应，进而促进肿瘤细胞入侵和转移。同时NTAL可作为LAT的替补，参与部分上述分子的募集。

活化的Ras基因亦通过磷脂酰肌醇-3激酶的磷酸化，将4,5-二磷酸磷脂酰肌醇[phosphatidylinositol(4,5)bisphosphate，PIP2]转换为3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇，实现膜表面肌醇脂质的磷酸化，从而在胞浆内募集并活化Akt。PI3K/Akt通路的活化可增强NF-κB的表达[24]。上调的炎症相关转录因子NF-κB可诱导细胞因子TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8的表达并形成炎症微环境，长期的炎症破坏诱发细胞更新修复缺损组织，修复过程中致癌物质或巨噬细胞可引起细胞DNA损伤，细胞的增殖分化出现紊乱，为肿瘤的形成和转移创造条件；此外，NF-κB参与多种基因的转录调控，当NF-κB在胞核被不恰当激活而不能返回胞质时，其功能可异常增高，改变细胞的正常信号转导，促进细胞癌变；NF-κB还可上调血管内皮生长因子和环氧化酶-2基因的表达，诱导肿瘤血管形成，同时促进尿激酶的合成，参与肿瘤细胞的浸润转移。此外，Akt通路可磷酸化促凋亡蛋白Bad，使其形成一种非活性状态存在于细胞质中，促凋亡因子Bad含量减少，使线粒体表面抗凋亡因子Bcl-2与促凋亡因子Bax的比值上升，进而抑制细胞色素氧化酶C的释放，抑制细胞凋亡[25]。

ZAP70可活化含SH2域的相对分子质量为76×103的白细胞蛋白，活化酪氨酸激酶Itk进而磷酸化并激活磷脂酶C-γ，将4,5-二磷酸磷脂酰肌醇转化成次级信号1,4,5-三磷酸肌醇（inositol-1,4,5-triphosphosate，IP3）和甘油二酯（diacylglycerol，DAG）。IP3可导致内质网膜上的Ca2+通道活化，从而使胞浆内Ca2+水平上升[26]，引起胞内信号转导，使肿瘤区域的血管形成增多，促进肿瘤的生长。DAG活化两类主要的信号蛋白，包括Ras鸟嘌呤核苷酸释放蛋白（Ras guanyl nucleotide releasing proteins，RasGRPs）和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）。其中RasGRPs可实现对Ras基因活化，而PKC可通过 MALT1-Bcl-10-Carma1复合物抑制NF-κB抑制性激酶（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK）来增强NF-κB表达。

TREM-1配体既可单独诱导细胞因子的分泌，亦可与TLR配体、NLR配体协同作用，增强细胞因子的分泌。TLRs在各种肿瘤细胞中表达，可以通过细胞因子的分泌调节肿瘤的生长、侵袭和转移等。研究[27]表明，TREM-2/DAP12复合物可抑制髓系树突状细胞成熟，TREM-2+DCs表型改变（CD80、CD86、主要组织相容性复合体Ⅱ均下调）、分泌IL-12、INF-γ产物显著减少，但分泌免疫抑制因子IL-10和TGF-β增加。TREM-2与TLR配体结合，可抑制巨噬细胞的TLR反应，显著减少IL-6和TNF分泌，IL-10分泌显著增加[28]。这种改变可显著抑制T细胞增殖[29]，从而帮助肿瘤逃离免疫监视[30]，在肿瘤进程中扮演着重要角色。

3 慢性牙周炎、TREM-1、TREM-2与口腔癌的可能关联

口腔癌（oral cavity cancer）是头颈部常见的恶性肿瘤，其中90%以上以口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）的形式出现。慢性牙周炎是由牙周致病菌诱导的炎症性破坏性疾病，造成局部慢性炎症微环境的持续存在。研究[31]已经证实其与口腔癌前病损密切相关，增加了OSCC的发生风险。TREM-1、TREM-2可表达于牙龈组织中的牙龈上皮细胞和免疫吞噬细胞，且牙周炎患者的表达量显著增高，其表达水平与局部位点牙周病变严重程度呈正相关性。由于TREM-2 mRNA的表达明显上调，牙周炎患者TREM-1与TREM-2 mRNA表达的比例相对正常组显著降低[32]。体外实验[33]发现牙周病原体感染可诱导牙龈组织表达TREM-1 mRNA，并伴随sTREM-1以及促炎因子分泌的过度增加。特别是慢性牙周炎重要致病菌牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，P. gingivalis）可刺激单核细胞和中性粒细胞表达TREM-1，并利用牙龈素剪切细胞膜表面的TREM-1来增加sTREM-1，使牙周炎患者唾液、血清及龈沟液中sTREM-1的含量均高于正常人[34]。

P. gingivalis的感染可促进MMPs和IL-8的高表达[35]，并且能活化ERK1/2、p38、NF-κB等通路，从而促进高侵袭性口腔癌细胞的侵袭和转移[36]。同时P. gingivalis可诱导鳞癌细胞和人类牙龈角质细胞内B7-H1受体的表达，由此可能介导了OSCC的免疫逃逸[37]。另有研究[38]表明OSCC组织中TLT-2表达量增加，且与肿瘤淋巴结转移和组织分化程度相关。由于牙周炎患者的TREM表达量显著增高，且牙周致病菌引起口腔癌发生发展的分子机制与TREM对肿瘤产生影响的分子机制具有很高相似性，可以推测TREM与牙周炎及口腔癌具有关联，其中sTREM-1对于OSCC的无创诊断及病情监测具有重要作用，相关研究值得深入探讨。

4 展望

炎症和肿瘤之间存在着重要联系，作为新近发现的炎症调控分子，TREM-1、TREM-2已被许多研究证明与部分恶性肿瘤的发生发展具有密切关系，但这些研究多集中于肿瘤组织中的固有免疫细胞，而TREM-1、TREM-2的表达不局限于髓系细胞，其他细胞表达的TREM是否也参与了肿瘤的演进还需要进一步的研究来确定。同时，绝大多数肿瘤相关性研究都仅针对TREM-1，而TREM-2对炎症也有调节作用且其在某些肿瘤病变过程中扮演着重要角色，所以对TREM-2的研究亦不容忽视。目前TREM与口腔肿瘤间关系的研究尚处于初始阶段，今后应充分总结TREM与其他器官系统恶性肿瘤相关性研究中的成果与不足，对TREM参与口腔肿瘤演进的作用机制进行深入探讨，以期为口腔肿瘤的防治开辟新方向。

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Research progress on the relationship between triggering receptor expressed on myeloid cells 1 and 2 and malignant tumors

Yang Yun, Wu Wuchao, Wu Yafei, Zhao Lei.
(State Key Laboratory of Oral Diseases amp; National Clinical Research Center for Oral Diseases amp; Dept. of Periodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041,China)
Supported by: The National Natural Science Foundation of China (81371150); Scientific Research Foundation for the Returned Overseas Chinese Scholars (2013-693-11-11). Correspondence: Zhao Lei, E-mail: jollyzldoc@163.com.

Increasing scientific evidence supports the positive relationship between inflammation and cancer development. The immune response initiated by pattern recognition receptors is critical to triggering of tumor-associated inflammation. Triggering receptor expressed on myeloid cells (TREM) is an immunoglobulin of the super transmembrane glycoprotein family, which is mainly expressed on select groups of myeloid cells. The most important members of TREM comprise TREM-1 and TREM-2. Activation of TREM-1 and TREM-2 signaling is initiated upon binding of their ligands. Subsequently, cross-linking reactions of downstream effectors occur, resulting in inflammation regulation. Recently, the connection between TREM and malignant tumors has been widely noticed and studied. This review summarizes studies of association between TREM-1, TREM-2, and malignant tumors in the medical field to provide new ideas for study on the correlation between periodontitis and oral cavity cancer.

triggering receptor expressed on myeloid cells 1;  triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ;  chronic inflammation;  malignant tumour

R 730.2

A

10.7518/hxkq.2017.06.016

2016-08-11；

2016-12-09

国家自然科学基金（81371150）；留学回国人员科研启动基金（2013-693-11-11）

杨芸，硕士，E-mail：904561916@qq.com

赵蕾，副教授，博士，E-mail：jollyzldoc@163.com

（本文编辑  李彩）