外源性因素影响髁突生长改建的研究进展

彭秋萍 伍军

1.南昌大学口腔医学院；2.江西省口腔生物医学重点实验室；3.南昌大学附属口腔医院正畸科，南昌 330006

外源性因素影响髁突生长改建的研究进展

彭秋萍1,2伍军2,3

1.南昌大学口腔医学院；2.江西省口腔生物医学重点实验室；3.南昌大学附属口腔医院正畸科，南昌 330006

髁突是下颌骨的一个重要生长区，以软骨内成骨的方式参与下颌骨的生长。髁突软骨属于继发性软骨，既受遗传因素的影响，又受应力、药物等局部因素的影响。为了促进下颌骨的生长，各种外源性局部因素被用于改变髁突软骨的生物学环境，以刺激髁突的软骨内成骨过程。本文就外源性因素影响髁突生长改建的研究作一综述，以期为下颌骨发育不足患者的治疗提供一定的参考。

外源性因素； 髁突； 生长改建； 软骨内成骨

髁突位于下颌骨升支的末端，是下颌骨的一个重要生长区，以软骨内成骨的方式参与下颌骨的生长。髁突软骨属于继发性软骨，形成于个体发育过程中，与原发性软骨在软骨内成骨的形式上有本质的差别[1]。原发性软骨为内积生长，软骨细胞的增殖和软骨基质的合成均发生于软骨组织深层，成软骨细胞易被软骨基质包绕，从而与外界隔绝开来，不易受到局部因素的影响；继发性软骨为外加生长，软骨细胞的增殖发生于软骨组织表层，软骨基质的合成位于软骨组织深层，正在分裂的细胞不易被软骨基质包绕，因而髁突等继发性软骨更易受到外界局部因素的影响[2-3]。为了促进下颌骨的生长，外源性局部因素常被用于刺激髁突的软骨内成骨过程。本文就国内外学者关于各种外源性因素影响髁突生长改建的研究作一综述。

1 矫治器

正畸临床上用于促进髁突生长改建的矫治器主要包括Activator、Frankel-Ⅱ和Twin-block等活动式功能矫治器，以及Herbst和Jasper-Jumper等固定式功能矫治器。下颌后缩的患者戴用功能矫治器后，下颌骨被迫处于前伸的位置，从而使牙的矢状向关系得以纠正。关于功能矫治器治疗下颌后缩的原理，有学者[4]认为在正常的生理状态下，髁突软骨处于较稳定的生物学环境，软骨细胞的增殖、分化、成熟和矿化主要受生长因素的影响；功能矫治器使下颌被迫处于前伸位，髁突在颞下颌关节窝内位置前移，刺激了髁突软骨内一系列的生物应答反应。Rabie等[5]研究发现大鼠下颌前伸后髁突软骨内血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达增加，VEGF有促进新生血管形成的作用，与骨基质取代软骨基质密切相关，由此得出下颌前伸刺激了髁突的生长。Shen等[6]在大鼠下颌前伸的实验模型中发现髁突软骨内Ⅹ型胶原的表达增加，Ⅹ型胶原是软骨基质骨化开始的标志，从而得出下颌前伸促进了髁突内新骨的生成。在临床研究方面，Ruf等[7]利用磁共振技术研究Herbst矫治器对髁突生长改建的影响，发现30个样本中有29个髁突的后上部出现了信号增强的清晰带。陈维维等[8]采用锥形束CT研究Herbst双期拔牙矫治对颞下颌关节骨性结构的影响，发现14例患者的髁突后上区出现了类似于“新月形”的“双轮廓”影像，提示Herbst矫治器前导下颌骨可能促进了髁突的生长。

然而关于功能矫治器是否增加了下颌骨的生长，学术界仍存在争议。一些学者认为功能矫治器促进了髁突的生长改建，增加了下颌骨的生长量；还有些学者认为功能矫治器只是预支了下颌骨的生长，而下颌骨本身的绝对长度并未增加。纵然尚有争议，但功能矫治器在改善面型、提高口腔功能等方面的作用已得到绝大多数学者的认可。

2 物理疗法

2.1 低强度脉冲超声波（low intensity pulsed ultra- sound，LIPUS）

LIPUS是一种使用频率和剂量都较低的超声波，因其作用于机体时产生的热量较少，避免了对组织可能造成的热损伤，故在医学领域上得到了广泛的应用。LIPUS能促进血管的生成，加速新鲜骨折的愈合及治疗骨折延迟愈合和不愈合，并因其疗效显著、安全卫生，得到了美国食品和药物管理局的认可[9]。在正畸研究方面，Xue等[10]研究发现LIPUS通过激活骨形态发生蛋白-2（bone morphogenetic protein-2，BMP-2）信号转导通路，促进了大鼠牙槽骨的改建，加快了正畸牙齿的移动。Al-Daghreer等[11]研究发现LIPUS的应用能减少比格犬牙齿移动所导致的牙根吸收。一些学者也将LIPUS应用于颞下颌关节的研究，观察其对髁突生长改建的影响。El-Bialy等[12]对新西兰大白兔的一侧颞下颌关节区采用LIPUS照射，另一侧用作自身对照，形态学测量结果显示LIPUS照射侧髁突的高度以及下颌升支和下颌骨的长度均较对照侧有所增加，同时组织学观察发现LIPUS照射侧髁突软骨的厚度和新生血管的形成增多，从而得出LIPUS的应用促进了髁突软骨的骨化，增加了下颌骨的生长。进一步研究[13]选择了与人类颞下颌关节更为接近的狒狒作为实验对象，发现LIPUS在颞下颌关节区的局部照射能促进狒狒下颌骨的生长，且当其与咬合前导矫治器联合使用时，这种促进作用更加明显。Sasaki等[14]对大鼠的颞下颌关节区进行LIPUS照射并结合咬合前导矫治器前伸下颌，显微CT结果显示髁突的骨体积分数明显增加，认为下颌骨的生长得到了促进。Oyonarte等[15]对LIPUS在大鼠颞下颌关节区的照射作了定量研究，得出LIPUS每天照射20 min可显著性增加髁突骨小梁的周长。

2.2 脉冲电磁场（pulsed electromagnetic fields，PEMF）

PEMF是一种具有脉冲间歇性的电磁效应。自20世纪70年代美国著名矫形外科专家Bassett将PEMF成功地应用于骨折治疗后，随着电磁技术的发展，PEMF在骨折延迟愈合、骨不连和骨质疏松症等骨科疾病的治疗中得到了广泛应用。Wang等[16]研究表明PEMF能刺激成骨细胞的代谢活动，促进骨的生成。因而一些学者将PEMF应用于髁突生长改建的研究。Gerling等[17]采用PEMF对豚鼠的双侧颞下颌关节区进行照射，形态学测量发现髁突的前后向和垂直向生长并没有明显变化，而组织学观察显示髁突软骨内新生血管、软骨基质和编织骨的形成在实验第10天时均显著性增加。Haas[18]的研究发现PEMF对猫髁突软骨细胞外基质、增殖层细胞的数目以及新生血管的形成都有一定的促进作用，认为PEMF刺激了髁突软骨内细胞的代谢活动。为了验证PEMF对髁突软骨的作用究竟是磁场的直接作用，还是其诱导电场的间接作用。Wilmot等[19]检测了磁场及其诱导相同大小的电场对大鼠髁突生长的影响，发现PEMF的磁场或电场都会使大鼠髁突软骨的厚度降低，并且当磁场单独作用时，髁突软骨的厚度降低得更多。Peroz等[20]将PEMF应用于颞下颌关节紊乱症（temporomandibular disorders，TMD）患者的治疗中，结果发现PEMF对TMD没有特异性治疗的作用。可能是由于PEMF在髁突生长改建的研究中未取得重大的进展，后来有关此方面的研究就鲜见报道。

发光二极管（light-emitting diode，LED）和低强度激光（low-level laser，LLL）在促进髁突生长改建的研究中也有报道。El-Bialy等[21]研究LED和LLL单独使用及分别结合咬合前导矫治器时对大鼠髁突生长的影响，结果发现单独采用LED对颞下颌关节区进行照射以及结合咬合前导矫治器的共同作用，都能够显著性增加髁突的骨表面积和骨体积分数，而LLL及LLL结合咬合前导矫治器时，其作用就较弱。

物理疗法的优点在于无创伤、无感染、治疗方便和毒副作用小。若LIPUS等物理疗法在临床研究中也能取得重大成功，将提高其应用前景，并为广大下颌骨发育不足患者带来福音。

3 关节内药物注射

髁突的软骨内成骨过程受到多种内源性生长因子的调控，而且它们浓度及含量的变化也会对髁突的生长改建产生不同的影响。有学者尝试将一定量的外源性药物经反复注射于颞下颌关节内，加强药物与髁突软骨作用，以促进髁突的进一步软骨内成骨。胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）是机体内调节软骨细胞增殖分化最重要的生长因子之一。Itoh等[22]采用外源性IGF-1分别对3周龄和12周龄大鼠的颞下颌关节腔进行局部注射，结果发现IGF-1对12周龄成年大鼠髁突的生长具有促进作用，而对处于生长发育高峰期的3周龄大鼠没有呈现出明显的影响，可能是由于3周龄大鼠自身生长发育过快，掩盖了IGF-1的促进作用。Suzuki等[23]同样采用IGF-1对成年大鼠的颞下颌关节腔进行注射，也得出关节内注射IGF-1能重启成年大鼠髁突软骨的成骨效应。另外，有研究[24]表明生长激素有促进髁突软骨细胞的增殖及分泌Ⅱ型胶原的能力。Khan等[25]将重组生长激素（recombinant growth hormone，rGH）注射于大鼠的颞下颌关节腔内，并联合LIPUS在颞下颌关节区的照射，结果显示rGH单独注射以及联合LIPUS照射都能够增加髁突的骨表面积和骨体积分数。但是在联合应用时，髁突的骨密度较二者单独作用时有所降低。此外，鉴于间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）具有多向分化的能力，可以分化为软骨细胞，增加髁突软骨的厚度。Oyonarte等[26]将MSCs注射于大鼠的颞下颌关节腔内，结果发现MSCs单独注射对髁突生长的影响较小，但当其联合LIPUS在颞下颌关节区的照射时，则明显促进了髁突的横向生长。

虽然以上研究表明颞下颌关节内注射药物及其与LIPUS等物理疗法的联合应用，对髁突的生长改建都有一定的促进作用，但关节内注射本身为有创性操作，可能引发组织的损伤或感染，且颞下颌关节的解剖结构复杂，精确注射的操作难度大，故该方法的研究存在一定的局限性，有关此方面的报道也较少。

4 基因治疗

近年来随着基因转移技术在医学领域取得的进步，外源性基因可通过载体在靶细胞中作出稳定表达，使得基因治疗促进下颌骨的生长成为可能。重组腺相关病毒（recombinant adeno-associated virus，rAAV）是目前最有前途的基因转移载体之一[27]。有研究[28]表明rAAV对关节细胞的毒性小，不易引起组织的免疫反应，并且长期转染效果稳定，非常适合作为促进髁突生长的基因治疗载体。考虑到颞下颌关节内多次重复注射IGF-1可能给组织带来损伤，并且体内环境复杂，外源性生长因子难以长期保持有效的药物浓度，所以胡娴洁等[29]将IGF-1基因与rAAV结合，形成重组腺相关病毒介导的胰岛素样生长因子-1（recombinant AAV-mediated IGF-1，rAAV-IGF-1），只一次注射于大鼠的颞下颌关节囊内，rAAVIGF-1通过对髁突软骨细胞的转染，使其释放内源性IGF-1，结果显示下颌骨的长度和高度均有所增加，从而得出局部注射rAAV-IGF-1对大鼠髁突的生长具有促进作用。此外，VEGF也对髁突的软骨内成骨过程发挥重要的调控作用。有学者[30-31]将VEGF基因与rAAV结合形成重组腺相关病毒介导的血管内皮生长因子（recombinant AAV-mediated VEGF，rAAVVEGF），再将其只一次注射于大鼠颞下颌关节的后部附着，结果显示VEGF在髁突软骨内呈现较高水平的表达，表明rAAV-VEGF成功转染了软骨细胞；同时髁突软骨内Ⅱ型胶原、Ⅹ型胶原和增殖细胞核抗原的表达均显著性增加，下颌骨形态学测量显示在实验第30天时髁突的长度和宽度以及下颌骨的长度均有所增加，并持续增加至第60天时实验结束，得出局部注射rAAV-VEGF的基因治疗促进了大鼠髁突和下颌骨的生长。另外，除了以rAAV作为载体的基因治疗，Kaur等[32]采用非病毒载体介导的碱性成纤维细胞生长因子质粒DNA（nonviral basic fibroblast growth factor plasmid DNA，bFGF pDNA）对大鼠颞下颌关节的后部附着进行注射，结果发现髁突软骨增殖层和肥大层细胞的数目明显增多，得出局部注射bFGF pDNA的基因治疗对髁突的生长有所促进，并且当其联合LIPUS在颞下颌关节区照射时，这种促进作用更加明显。

基因转移技术为下颌骨发育不足的治疗提供了新思路，一方面避免了药物经颞下颌关节腔反复多次注射可能给组织带来的损伤，另一方面目的基因与载体结合后，大多注射于颞下颌关节囊或关节的后部附着即可，降低了关节内注射的难度。然而，基因治疗的安全性、体内表达的可控性及稳定性等问题还有待进一步研究。

5 小结和展望

髁突作为下颌骨的重要生长区，在下颌骨的生长发育中发挥着重大作用，因此促进下颌骨生长的关键在于刺激髁突的生长改建。本文对有关髁突生长改建的研究作了回顾，发现功能矫治器、物理疗法、关节内药物注射和基因治疗对髁突的生长改建都有一定的促进作用。然而，除功能矫治器已在临床上有了较广泛的应用外，其他的方法手段尚且处于动物实验研究阶段。另一方面，纵观以往国内外学者在此方面的研究对象，虽然大多选择处于生长发育高峰期的动物或人类，但也有学者[33-34]经研究认为髁突除在幼年及青少年期有较强的改建能力外，成年后虽然发育停止，却仍然具有一定的改建能力。且随着人民生活水平的提高，越来越多错过矫治最佳时机的骨性Ⅱ类下颌骨发育不足患者寻求正畸治疗，若能通过各种方法促进此类患者下颌骨的继续生长，将会是一项非常有意义的工作。

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Progress in exogenous factors affecting the growth and remodeling of condylar process

Peng Qiuping1,2, Wu Jun2,3.
(1. School of Stomatology, Nanchang University, Nanchang 330006, China; 2. The Key Laboratory of Oral Biomedicine,Jiangxi Province, Nanchang 330006, China; 3. Dept. of Orthodontics, The Affiliated Stomatological Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, China)
Supported by: National Natural Science Foundation of China(13007282). Correspondence: Wu Jun, E-mail: wujundent@163.com.

Condyle is a critical growth region of the mandible where mandible by endochondral ossification occurs. Condylar cartilage belongs to the secondary cartilage, which is not only affected by genetic factors but also by stress, drug intake, and other local factors. To promote the growth of the mandible, various exogenous and local factors were used to alter the biological environment of the condylar cartilage to stimulate endochondral ossification. This article reviews studies on the influence of exogenous factors on condylar growth and reconstruction. This literature review will provide a reference point for the treatment of patients with mandibular retraction.

exogenous factors;  condyle;  growth and reconstruction;  endochondral ossification

R 78

A

10.7518/hxkq.2017.06.015

2016-11-08；

2017-09-08

国家自然科学基金（13007282）

彭秋萍，住院医师，硕士，E-mail：237479790@qq.com

伍军，主任医师，硕士，E-mail：wujundent@163.com

（本文编辑   杜冰）