细胞自噬与活性氧的关系

路会侠综述李绍波审校

(大理大学临床医学院妇产科教研室，云南大理671000)

细胞自噬与活性氧的关系

路会侠综述李绍波审校

(大理大学临床医学院妇产科教研室，云南大理671000)

自噬在生命活动中扮演着重要角色，与许多疾病密切相关。活性氧作为多个信号通路中的信号分子，可参与自噬的启动，并对细胞产生有利或有害的影响。细菌侵袭细胞诱发自噬的过程中可产生活性氧，并有一定的杀菌作用。活性氧在天然免疫中的作用，有望成为预防、治疗感染性疾病新的抗菌物质。

自噬；活性氧；信号调节；天然免疫

自噬(autophagy)是细胞内物质降解的重要途径，主要针对寿命长久的蛋白、细胞器和细胞的其他组分，对于维持细胞稳态是必需的。自噬在发育、防御微生物感染及调节细胞器平衡中起着重要作用。近来的研究发现自噬在机体免疫防御中亦起着重要的作用，可以直接清除胞内的病原体，或增强针对病原体的天然免疫识别功能，自噬也参与获得性免疫过程，并调节炎症反应。活性氧(reactive oxygen species，ROS)既可以氧化微生物蛋白质、脂质及DNA，直接杀灭病原微生物，又作为信号分子广泛参与细胞的各种生命活动，并在自噬过程中发挥重要作用。现对自噬与ROS的关系进行综述。

1 自噬

自噬被定义为细胞的“自我消化”(self-digestion)[1]，是真核细胞古老的、进化上保守的细胞功能。自噬为细胞提供了在不利条件下的适应能力：如饥饿、氧化剂损伤、内质网应激所导致的蛋白错误折叠或细胞器损害等，使这些蛋白与细胞器被运输到溶酶体而完成降解的全过程[2-3]。与自噬相关的细胞死亡被称为Ⅱ型程序性细胞死亡(typeⅡcell death)，但是有关Ⅱ型程序性细胞死亡仍然存在争议[4]。

细胞自噬在医学上意义重大，它与许多疾病有密切关系，如癌症、细胞退行性病变和肌肉疾病。自噬在天然免疫和获得性免疫(适应性免疫)中同样起重要作用，包括直接的作用如细胞内微生物清除与降解，以及间接的作用如溶酶体分泌、抗原递呈、淋巴细胞的发育等[5-6]。

1.1 自噬的类型自噬有三种类型：巨自噬(macroautophagy)、微自噬(m icroautophagy)、分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy，CMA)。巨自噬又可以进一步细分，如内质网(ER)自噬(Reticulophagy)、线粒体自噬(m itophagy)、过氧化物酶体自噬(pexophagy)、异自噬(xenophagy)等[7]。

1.2 自噬的形态20世纪60年代初通过电子显微镜发现了自噬现象，认识到它是包含胞质及细胞器的独一无二的拓扑结构。70年代，透射电子显微镜及细胞化学技术的发展使自噬的概念确立。内质网是第一个被认为是自噬体膜来源的细胞器[5]。随后，独立的膜结构-巨噬泡，因其具有独特的形态学特点，被确认为是自噬体的潜在来源[6]。

1.3 自噬体的生物起源自噬可分解为如下步骤：信号感应，膜集结，目标内陷，囊泡扩展，自噬体形成，与溶酶体融合，凹陷降解，营养循环。自噬体形成分为三个阶段：启动，包裹，扩张。

1.3.1启动自噬的启动需要UNC51-like kinase 1(ULK1)复合物，包含UNC51样Ser/Thr激酶ULK1、ULK2等。ULK1和ULK2可被饥饿激活，磷酸化底物包括自噬相关基因ATG13(autophagy related gene，ATG)和FIP200(FAK-fam ily interacting protein of 200 kDa)。ULK复合物的活化是其负调节蛋白-雷帕霉素靶蛋白mTORC1(the mammalian target of rapamycin，mTOR)及其他调节信号-如正调节蛋白(AMP-activated protein kinase，AMPK)失活的生化标记。氨基酸饥饿时，m TORC1失活并脱离ULK复合物，导致ULK1、ULK2激酶活性增加。ULK1、ULK2的羧基(carboxy-term inal domain，CTD)结合到膜，介导自噬体启动所需的定位复合物聚集[8]。

1.3.2 包裹一旦触发并激活自噬体的启动，ULK复合物及磷脂酰3羟激酶(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K)复合物使未知的包含Ser/Thr残留物的蛋白磷酸化，分别产生自噬体特异的phosphatidyl-inositol-3-phosphate[Ptd Ins(3)P]囊泡。ULK1被发现使VPS34磷酸化，提高了PI3K复合物的活性[9]。然后驱使独立膜结构的包裹以及额外的ATG蛋白和自噬特异的PI3K效应器聚集，如DFCP1(double FYVE-containing protein 1)和W IPI(WD-repeat domain phosphoinositide-interacting)蛋白。自噬体的包裹过程中，Ptd Ins(3)P与W IPI蛋白特异地出现[10-11]。

1.3.3 扩张包裹之后，ATG12-ATG5-ATG16L1复合物(又称为ATG16L1复合物)聚集到膜，在那里起到E3样连接酶的作用并调节LC3及自身家族成员GATE16和GABARAP(GABA receptor-associated protein)脂化，使它们能与自噬体膜联合。当独立膜扩张时，这些胞质蛋白及蛋白复合物与膜联合，在独立膜完整形成之前产生一个自噬体；结合在膜的ATG蛋白游离，而微管相关蛋白1轻链3(m icrotubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)及其家族则保持附着。闭合后，脂化的LC3仍保持而成为自噬体的内表面。LC3家族成员被认为有助于扩张及独立膜的闭合[12]，成为重要而广泛应用的标记，用于确定细胞内的自噬。

1.4 自噬的信号调节未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)又称为内质网(endoplasm ic reticulum，ER)的应激反应，可影响到m TOR-RHEB轴。ER应激通过3个ER局部跨膜蛋白，即1αIRE1α (inositol-requiring protein)、ATF6α(transcription factor 6α)、PERK(protein kinase RNA-like ER kinase)。当饥饿时ATF6α运输到高尔基体，分离、释放一个活性的片段。这个片段激活UPR靶基因转录，通过未知机制激活AKT，结果是对m TORC1的负调控及ULK1活化[13]。经典的PI3KⅢ激酶复合物包括Beclin-1，定位于反面高尔基网，控制巨噬前体的产生[14]。哺乳动物m TOR、营养敏感的激酶复合物，在营养充足时通过抑制PI3KⅢ/Beclin-1(ATG6的哺乳动物同源基因)复合物的形成而抑制自噬[15]。经典PI3KⅢ/Beclin-1复合物下游，ATG5-ATG12共价蛋白复合物及ATG8磷酸乙醇胺化合物是自噬体膜的结构之一。ATG4半胱氨酸蛋白酶去除ATG8 C末端而促进其脂化，从而促使自噬体形成[16]。自噬也可通过ATG7和ATG5形成独立的Beclin-1。Beclin-1是自噬启动的惟一的BH3-蛋白，它的表达水平通过氧压力上调，即ROS调节它的基因表达[17]。p53通过转录调控m TOR途径而诱导自噬的产生，当氧化应激出现，基础的p53激活多种解毒方式以消灭氧化应激。p53通过应激时Sestrin表达增加、抑制m TORC1活性发挥抗氧化作用，增强自噬。Sestrins属于调节ROS的压力调节蛋白家族[18]。自噬适配器p62和NBR1，在启动自噬时发挥重要作用[19]。p62/SQSTM 1(sequestosome 1)蛋白则是泛素靶向运输到自噬体降解的龛受体。ROS通过NF-E2相关因子2转录因子增加p62基因表达。

1.5 自噬与胞内细菌的关系直接抗菌的自噬(异噬)在免疫识别入侵的胞内菌方面发挥很大的作用。细菌进入细胞后，一些细菌可能改变它们的囊泡以阻止其成熟，而另一些则逃离囊泡并在胞质内繁殖。细胞的自噬反应整个过程中，均可识别锁定正居于完整的、或缺损的囊泡内或已经逃避到胞质内的病原体。细菌的毒素/效应器和内吞作用的破坏可导致细菌周围形成自噬相关的多层膜结构。细菌可被局限于囊泡内，第一个被发现包裹于膜内的是分支结核杆菌Mycobacterium tuberculosis(M.tuberculosis)[20]。Wang等[20]发现对自噬生理的或药理的刺激，自噬体内的细菌可被双层膜包裹，作者提出诱导自噬使宿主细胞克服了吞噬体成熟时被细菌强加的阻碍，结果是自噬对结核杆菌的胞内存活不利。某些细菌可能抑制自噬启动的信号途径等[21]，或以宿主蛋白伪装自己逃避自噬识别[22]，或干扰自噬机制而避免成为自噬的目标[23]，或阻止自噬体与溶酶体的融合。某些细菌甚至积极适应并使自噬机制为自己在胞内的生长服务。缺损囊泡内的细菌也可被定向，Birm ingham等[24]前期报道肠道沙门氏菌的自噬需要细菌蛋白组分及沙门氏菌毒力基团[Salmonella pathogenicity island(SPI)-1]类型三分泌系统(type three secretion systems，TTSS)破坏及逃离沙门氏菌囊泡[Salmonella-containing vacuoles(SCVs)]。李斯特菌和志贺氏菌能破坏膜并逃出，已经观察到它们既能定位于吞噬体又能定位于胞质。

2 ROS

ROS是小的高反应分子，ROS包括氧离子、自由基、超氧化物、羟基自由基和过氧化物(如过氧化氢)。可以氧化蛋白、脂质和DNA，也可作为信号分子调节被氧化目标的活性。ROS通常在胞内的3个地方产生-ER、线粒体、胞质，主要取决于刺激的类型。这3种ROS产生的位点相互作用、相互影响并受外源性ROS影响。

2.1 活性氧的来源线粒体呼吸是主要的ROS来源，并可通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinam ide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶和ER触发其他两种来源产生ROS。UPR是诱导自噬的常见方式，它起源于ER，并在那里适当地折叠及修改平移后形成新的蛋白综合体[25]。NADPH氧化酶(NOX1-5)分解分子氧为超氧化物，转化为不同的ROS，而这个家族的其他成员dual oxidases DUOX1和DUOX2，则产生H2O2。它们的功能被复杂的调节系统(Yoshihara等[26])及与其他ROS所产生细胞系统相互作用所调节。这些氧化酶属于ROS细胞来源的关键，它们展现的是UPR与NADPH氧化酶之间的相互作用。Li等[27]提出O2-是自噬中ROS的初级，由葡萄糖、谷氨酸盐、丙酮酸盐或血清缺乏诱导产生。而H2O2分子则由饥饿直接产生。ROS以两种主要形式H2O2、O2-调节自噬。高反应而短暂的O2-可被超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)转换为更为稳定的H2O2，H2O2可被过氧化氢酶转换为H2O和O2。H2O2相对于其他ROS更稳定而长效，它的中性离子状态使它可轻易躲避线粒体的作用，因此成为不同信号通路中的信号分子，包括自噬[28]。

2.2 活性氧的作用虽然有报道外源性H2O2对自噬的激活作用，但是多数情况下，细胞的内源性氧化应激和线粒体破坏产生活性氧而发生自噬。例如，恶性胶质瘤细胞给予外源性H2O2，可同时出现自噬和凋亡。这种细胞表现B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，BCL2)表达下降而BAX表达增高，导致线粒体膜电位消失，细胞色素C释放，beclin-1含量增加；mTOR活性下降，发生自噬。外源的H2O2也可模仿TNF-α所诱导的自噬而触发细胞死亡。

H2O2和O2-均可被长期氨基酸饥饿诱导，只有O2-可被长期缺糖损伤诱导。SOD和过氧化氢酶过量表达可抑制自噬，但SOD过度表达不影响H2O2水平。SOD过度表达导致O2消耗及H2O2积累，而过氧化氢酶过度表达导致H2O2消耗。作为代谢途径，自噬对环境变化高度敏感。目前对ROS、自噬和细胞存活最大的了解是线粒体调控作为ROS生成器，对自噬是必需的。而NADPH氧化酶对细菌的自噬是必不可少的，表现为线粒体在自噬的氧化还原调节中是主要的参与者[29]。正常生理条件下，中等水平的ROS可在包括自噬在内的多个信号途径中起作用，线粒体电子传递链(mitochondria electron transport chain，mETC)抑制剂与SOD抑制剂2-methoxyestradiol(2-ME)结合通过增加O2浓度、降低H2O2水平诱导自噬。其他证据也显示饥饿通过高H2O2水平诱导自噬。应用能抑制mETC的线粒体毒素，或增加ROS，自噬可在改造的HEK293、U87及HeLa细胞出现，而不会出现在鼠的正常星形胶质细胞[27]。

3 自噬诱导中ROS的作用

为什么ROS在自噬诱导中如此重要？因为某些自噬细胞信号途径发生时，表面上可以依赖ROS启动(如m TOR抑制剂途径)。在体内实验中，缺乏氨基酸、葡萄糖及血清(生长因子的来源)时可诱发自噬；当细胞饥饿时，ROS的其中一种作用是使氧化还原敏感的半胱氨酸酶失活，这类酶触发的ROS靶点是半胱氨酸蛋白酶ATG4，同样的机制运行适用于其他的半胱氨酸酶及脱氢酶[30]。蛋白磷酸酶也包含一个亲核的催化性半胱氨酸对氧化高度敏感[31]。磷酸酶失活导致磷酸化及去磷酸化直接的平衡位移而形成不同的激酶。实际上，活化的EGF或IGF-1激酶受体有超氧化物伴随产生，通过SOD1歧化为H2O2。H2O2然后阻滞附近的蛋白质酪氨酸磷酸酶。

病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)如脂多糖(LPS)、模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)如跨膜(toll-like receptors，TLRs)、胞质核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain，NOD)-like receptors(NLRs)是天然免疫的组成部分[32]。多个研究发现TLRs能激活自噬，LPS刺激TLR4发生自噬并增加结核病的APs的局限化。Borghi等[33]观察到TLR4通过LPS刺激产生自噬并增加结核杆菌的腺苷-5'-磷酰硫酸(adenosine 5-phosphosulfate，APs)。PRRs增加自噬的抗菌效果机理尚不清楚，虽然此过程中ROS是必需的。另一个PRRs与自噬之间的直接联系是NLRs。Parkes[34]发现肽聚糖检测器NOD1、NOD2定位的志贺菌可增加自噬相关的ATG16L1。志贺菌相关的自噬受损对NOD2变异缺陷对肽聚糖敏感(NOD2 L1007insC，Nod2fs)。NOD1、NOD2是胞质中能监测细菌肽聚糖的指标，并能指示出胞质中的细菌。

激活TLRs和Fcγ受体(FcγR)导致NOX在自噬形成时产生ROS，在免疫细胞中，NOX2 NADPH氧化酶是ROS的主要来源[35]，Wu等[36]发现NOX产生的ROS在人肠道上皮细胞鼠伤寒自噬中起积极作用，ATG5～ATG12重新在吞噬体内结合。他们最初发现用LPS刺激巨噬细胞中的TLR4、TLR2及Fcγ，酵母聚糖及人IgG可分别外披乳液微珠，并导致LC3在吞噬体聚集。更多的研究则发现抗氧化剂及野生型NOX2-/-的初级骨髓衍生的中性粒细胞中，ROS在LC3聚集到因PRRs激活而输出的吞噬体上起着关键的作用。当人肠上皮细胞感染鼠伤寒时，siRNA所介导的关键性的NOX-p22phox的敲除，导致自噬明显减少。这表明LC3直接结合到自噬体膜是对ROS所产生信号的反应，侵袭的胞内菌能在胞质内被自噬锁定，为完整的或缺损的膜包裹。这为细胞把细菌作为自噬的特定目标提供了多重途径，结局对宿主或病原体有利。ROS可通过控制半胱氨酸蛋白酶ATG4的活性调节自噬[37]，当营养缺乏时，H2O2增加。ATG4是H2O2氧化的直接目标。ATG4在自噬体膜上与ATG8可逆的结合[38]。

NF-κB转录因子可抑制ROS介导的自噬。已有研究显示，缺乏NF-κB的激活作用，肿瘤坏死因子通过ROS产物诱导自噬，而当NF-κB激活时，自噬被抑制[39]。Beclin-1则通过整合与ROS相关的多个途径调节自噬[39]，剧烈的氧化应激ROS调节自噬，提示胞内氧化还原反应控制自噬[40]。已知有效地形成LC3时，NADPH氧化酶和ROS是必需的[41]。

4 小结

细胞自噬是近年来才为人们所认识的重要细胞防御机制，发生在真核细胞的自噬抗菌现象，特别是其中涉及的抗菌活性效应分子，仍然有待阐明。自噬过程中生成的ROS，是上皮细胞自噬对抗胞内细菌的抗菌效应分子。其杀菌作用及调控机制，至今仍然缺乏全面了解。进一步探讨和阐明ROS的抗感染防御机制，可能为感染性疾病防治提供新的思路。

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Relationship between cells autophagy and reactive oxygen species.

LU Hui-xia,LI Shao-bo.Obstetrics and Gynecology Teaching and Research Section,Clinical Medical College of Dali University,Dali 671000,Yunnan,CHINA

Autophagy plays an important role in life,which is closely related to many diseases.Reactive oxygen species are small high reactive molecules and signal molecules in many signaling pathways,which take part in start of autophagy and exert negative or positive effects to cells.Reactive oxygen species could be produced by autophagy process induced by bacterial cell invasion,which have certain antimicrobial effects.The effects of reactive oxygen species in innate immunity would become new antimicrobial substances for preventing and treating infectious diseases.

Autophagy;Reactive oxygen species;Signal conditioning;Natural immunity

R329.2+5

A

1003—6350（2017）13—2152—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.13.028

2016-10-16)

云南省科技厅基础研究面上项目(编号：2011FZ293)；大理大学博士启动金课题(编号：KYBS201505)

李绍波。E-mail：haohao021021@foxmail.com