伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病一例并文献复习

梁静静，董红娟，肖哲曼，潘松青，卢祖能

(武汉大学人民医院神经内科，湖北武汉430060)

伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病一例并文献复习

梁静静，董红娟，肖哲曼，潘松青，卢祖能

(武汉大学人民医院神经内科，湖北武汉430060)

脑小血管病；Nothc3基因突变；先兆性偏头痛

伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病(cerebral autonom ic dom inant arteriopathy w ith subcortical infarcts and leucoencephalopahty，CADASIL)是位于19号染色体短臂上Notch3基因突变所致的遗传性脑小血管病。迄今为止，国内外所报道的CADASIL家系有500多个，超过170种Notch3基因突变，其常表现为反复卒中样发作、先兆性偏头痛、痴呆、表情淡漠及精神障碍。我国CADASIL患者在临床上多以小卒中发作和痴呆为主要表现，大多数患者以缺血性卒中为首发症状，先兆性偏头痛极少作为该病的首发及唯一症状出现[1-2]。本文将报道已确诊为CADASIL的患者，结合文献对其临床表现、影像学、基因检测等方面进行讨论，以期提高对该病的诊断率。

1 病例简介

患者，女，59岁，因“头痛20余年，耳鸣2年”于2014年9月15日入住武汉大学人民医院神经内科治疗。患者近20年来无明显诱因出现头痛，表现为一侧额颞部搏动样痛，多在畏光、畏声、恶心等先兆症状20～30 m in后出现，伴有双眼闪光感，平均每年发作4～5次，每次持续数天不等，与体位改变无明显关系，曾服用“芬必得”治疗，疼痛可部分缓解。2008年曾住院治疗，具体用药不详，治疗效果不佳。2012年9月在外院行头颅MRI示“脑白质病变，考虑脱髓鞘疾病：多发性硬化？”。近2年来无明显诱因出现右耳耳鸣，为24 h持续性耳鸣，明显影响睡眠，并伴有头痛加重，表现为一侧额颞顶部疼痛，偶有双颞侧疼痛，服用“芬必得”等止痛药物效果不佳，平均每个月均有1次发作，持续数天缓解。患者十余年前右耳耳膜穿孔。其母有偏头痛病史，父母均因脑血管病去世，有一女，现32岁，有先兆性偏头痛2年，服用一般止痛药物可缓解，头部影像学检查正常。查体：血压140 mmHg/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心肺腹等内科体检正常，神经系统查体无阳性体征。认知功能评定：认知功能评定(m ini-mentalstateexamination，MMSE)评分30分，汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)评分9分。三大常规、凝血功能、同型半胱氨酸、甲状腺功能、心电图检查正常，血生化及脑脊液常规、生化结果正常，血、脑脊液寡克隆带阴性。血管超声检查：经颅多普勒超声(transcranial doppler，TCD)探及血管未见明显异常，颈部血管彩超提示左侧椎动脉轻度狭窄并血流阻力指数增高。2008年1月4日头颅MRI+MRA提示双侧放射冠区、双额、颞叶皮层下多发腔隙性脑梗死，脑动脉未见异常。2014年9月17日头颈MRI提示双侧放射冠区、半卵圆中心、双额、颞叶皮层下多发腔隙性脑梗死(脱髓鞘病变?)，脑白质病，脑萎缩(见图1A～D)。颈椎平扫示C4～5椎间盘突出，2014年9月25日头颅MRI增强未见强化病灶。2014年9月27日头颅SW I未见明显异常低密度影(见图1E)。

图1 患者头颅MRI平扫+SW I示

患者Notch3基因所检测区域第4外显子发现突变(C499＞C/T杂合突变，Pro167pro/Ser)和基因多态性(A606A/G)(见图2)。其女儿Notch3基因检测提示第4外显子基因多态性(A606A/G)。予以卒中二级预防，改善脑部供血，头痛发作期予以布洛芬缓释胶囊合并盐酸曲唑酮治疗，头痛发作频率减少，耳鸣症状及睡眠状况明显改善，经半年随访，仅发作一次头痛。

图2 Notch3基因所检测区域第4外显子发现突变(C499＞C/T杂合突变,Pro167p ro/Ser)和基因多态性(A606A/G)

2 讨论

该患者临床表现为先兆性偏头痛、耳鸣和焦虑状态，无脑血管病相关因素，头部影像学检查未发现动静脉畸形等，结合患者无高血压病、高脂血症、糖尿病及心脏病病史，临床表现为先兆性偏头痛，头颅MRI提示多发皮质下小灶脑梗死或腔隙性脑梗死和白质疏松，经患者本人同意后行基因检测提示提示Notch3基因所检测区域第4外显子基因突变(C499＞C/T杂合突变，Pro167 pro/Ser)和基因多态性(A606A/G)，无需进一步行皮肤活检。根据2007年中国CADASIL诊断标准[3]，可确诊该患者为CADASIL。

CADASIL是一种单基因遗传病，由Notch3基因突变所致，多成年早期起病，以偏头痛或缺血性卒中发作为首发症状，多次反复发作的缺血性卒中和进行性或阶梯样发展的认知功能减退至痴呆，可伴有情感障碍、淡漠、癫痫等。CADASIL患者一般无脑血管病相关危险因素，临床表现多样，且无特征性体征，极易被误诊和漏诊。CADASIL不同地区及种族表现各异，即使同一生活环境，同一外显子，同一部位突变，基因型和表型也不一致。He等[1]回顾性分析了116例疑似CADASIL的中国患者，其中确诊24例，发现入组患者在短暂性脑缺血发作、偏头痛、认知功能减退、精神障碍及首次发病年龄方面差异无统计学意义，而在反复发作的缺血性卒中和阳性家族史在CADASIL患者中出现率更高。

偏头痛被认为是CADASIL的最早期表现，起病年龄多在30岁左右[2]。不同种族和地区，偏头痛的发病率差异较大。Liem等[4]分析了15篇CADASIL临床研究，显示来自欧洲的CADASIL患者(白种人)偏头痛的患病率为14%～72%，而Wang等[5]回顾分析了57例CADASIL患者，其偏头痛的患病率仅为5%。典型的偏头痛常有先兆，先兆症状常常涉及到视觉和感觉系统，如视物模糊或感觉异常等，已报道的关于CADASIL偏头痛的病例中，典型先兆偏头痛为44%，其余56%为非典型性偏头痛，即无头痛的先兆、偏瘫先兆、基底型偏头痛、延长的先兆和急性发作先兆。多数患者反复发作，但发作频率因人而异。偏头痛的发病机理尚不明确，现有研究有以下几种理论：①脑血流量和脑血管反应性下降,偏头痛先兆可能是缺血发作的结果；②CADASIL患者增加了皮质对皮质传播性抑制的易感性；③CADASIL与脑干型偏头痛有关，桥脑白质高密度可以直接或间接地与CADASIL先兆偏头痛发作有关；④微血管病变与CADASIL偏头痛先兆之间无明确相关性[6]。目前Notch3基因多态性与偏头痛的发生是否有关仍存在争论。Borroni等[7]研究表明，Notch3基因的功能多态性T6746C并未增加偏头痛或偏头痛亚型的发病风险。而Menon等[8]将275例偏头痛患者与275名正常人进行对照及随访，发现Notch3基因多态性G684A与先兆性偏头痛关系密切，其发病机制尚不明确。故我们暂且推测患者女儿偏头痛发作也有可能与其Notch3基因多态性有关。目前Notch3基因多态性与偏头痛的关系仍待进一步研究。

MRI对诊断CADASIL患者颅内病变的敏感性高，可以发现无症状患者的颅内病变，常表现为白质疏松、多发皮层下腔隙性脑梗死、微出血及脑萎缩。CADASIL的白质疏松及多发腔隙性脑梗死大多表现为对称分布于皮层下白质、双侧脑室周围白质、颞极、丘脑、内囊、外囊和脑桥等，呈稍长T1长T2信号，T2FLAIR呈高信号，晚期可出现范围增大融合成片状，其中双侧颞极白质长T2信号是该病MRI特征性改变和重要的诊断指标[9]。CADASIL患者常伴有颅内微出血灶，多出现在皮质和皮质下、白质、脑干、丘脑、基底节和小脑，表现为圆点的低信号，发生率较高，约1/3的患者可出现。微出血的发生率随年龄、血压、血红蛋白A1c浓度和白质脑病的程度增加而升高[10]。CADASIL患者脑萎缩也较同龄人明显。

Notch3基因检测和皮肤活检是诊断此病的金标准。由于Notch3基因有33个外显子，基因突变可能存在于第2-24外显子，一系列基因突变检测价格昂贵，且不同地区CADASIL患者的基因突变好发位点存在差异，故在制定基因检测策略时需充分考虑患者的地区和种族差异性。Wang等[5]回顾分析了33个中国大陆CADASIL家系，发现85%Notch3基因突变发生在第4和第3外显子上，第11外显子次之。Lee等[11]报道中国台湾地区21个CADASIL家系，47.6%基因突变发生在第11外显子上，19%在第4外显子上。故需根据具体情况，选择合理的初筛方案。皮肤活检虽是一项有创检查，但其对诊断CADASIL至关重要。颗粒噬锇物质(granular osm iophilic material，GOM)是CADASIL典型的病理特征，GOM不仅在毗邻的血管平滑肌细胞沉积变性，也可累及骨骼肌、心肌、周围神经、肝脏、肾脏、小肠和皮肤，它的存在与否可以影响到是否需进行详尽的Notch3突变筛查，尤其是对那些没有突变在热点基因上的患者，若出现GOM，则需进行全面的Notch3检测。

对于CADASIL偏头痛，临床尚无明确的药物治疗指南，对于先兆性偏头痛可服用非甾体类抗炎药和止痛剂。血管收缩剂(如曲普坦)由于可诱发缺血性卒中，故不推荐使用。Donnini等[12]提出使用乙酰唑胺预防偏头痛，有7例患者接受治疗，其中3例患者明显改善，2例患者部分改善，其余2例患者无明显变化。在缺乏有效治疗药物的今天，不乏是一种可行的预防及治疗手段。

总之，当临床中遇到无脑血管病发病的危险因素、发病年龄较早、伴或不伴先兆的慢性偏头痛患者，且影像学提示皮层下多发缺血性改变及白质病变时应注意追问其家族史。将CADASIL的临床、影像、病理特点和诊断性基因检测相结合，将会提高对CADASIL的早期确诊率。

[1]He Dan,Chen Daiqi,Li Xuefei,et al.The comparisons of phenotype and genotype between CADASIL and CADASIL-like patients and population-specific evaluation of CADASIL scale in China[J].J Headache Pain,2016,17：55.

[2]伍思婷，石强.三例皮层下梗死伴白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病的临床表现并文献复习[J].海南医学,2016,27(2)：292-294.

[3]袁云.CADASIL的诊断与鉴别诊断[J].中国神经精神疾病杂志, 2007,33(11)：641-643.

[4]Liem MK,Oberstein SA,Van der Grond J,et al.CADASIL and m igraine：A narrative review[J].Cephalalgia,2010,30(11)：1284-1289.

[5]Wang Z,Yuan Y,Zhang W,et al.NOTCH3 mutations and clinical features in 33 mainland Chinese families w ith CADASIL[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2011,82(5)：534-539.

[6]何跃,李小梅.偏头痛与CADASIL的相关性及可能机制[J].中国疼痛医学杂志,2012,18(8)：499-501.

[7]Borroni B,Brambilla C,Liberini P,et al.Inverstigating the association between Notch3 polymorphism and m igraine[J].Headache, 2006,46(2)：317-321.

[8]Menon S,Cox HC,Kuwahata M,et al.Association of a Notch3 gene polymorphism w ith m igraine susceptibility[J].Cephalalgia,2011,31 (3)：264-270.

[9]胡颖,张顺,姚义好,等.伴皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病的MRI表现[J].中国介入影像与治疗学,2016,13 (10)：609-613.

[10]卢祖能,王真真,关景霞.神经疾病临床征候学[M].北京：人民军医出版社,2015：1547-1553.

[11]Lee YC,Liu CS,Chang MH,et al.Population-specific spectrum of NOTCH3 mutations,MRI features and founder effect of CADASIL in Chinese[J].Journal of neurology,2009,256(2)：249-255.

[12]Donnini I,Nannucci S,Valenti R,et al.Acetazolamide for the prophylaxis of migraine in CADASIL：a prelim inary experience[J]. Headache Pain,2012,13(4)：299-302.

R743

D

1003—6350（2017）13—2216—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.13.051

2017-01-19)

武汉大学青年教师资助项目(编号：2042017kf0142)

卢祖能。E-mail：lzn196480@126.com