丙泊酚中枢麻醉作用机制的研究进展

顾娟娟，杨 静，袁维秀，傅 强，米卫东

·综述与讲座·

丙泊酚中枢麻醉作用机制的研究进展

顾娟娟，杨 静，袁维秀，傅 强，米卫东

丙泊酚；中枢麻醉；静脉麻醉

丙泊酚是临床常用的短效静脉麻醉药，因其起效快、苏醒迅速且功能恢复完善， 术后恶心、呕吐发生率低等优点，目前广泛用于临床麻醉、重症监护患者的持续镇静以及临床无痛检查、治疗等。然而，丙泊酚的中枢麻醉作用机制仍未完全明了，有研究[1]发现，丙泊酚作用的中心环节是突触，但其在神经中枢的作用靶点仍未达成共识，抑制局部脑区的活动和扰乱各个脑区功能网络联系这两种途径还存在诸多争议和未解之处。本文对丙泊酚现在肯定的中枢麻醉作用机制作一综述。

1 丙泊酚的重要作用环节为突触

谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)、去甲肾上腺素(NE)、乙酰胆碱(Ach)、5-羟色胺、组胺等是中枢神经系统内非常重要的神经递质，这些递质在参与麻醉的意识调控以及学习记忆、意识活动等大脑高级功能中，发挥着不同程度的作用。动物实验[1]发现，随着麻醉深度的逐步加深，6种神经递质的效能逐渐下降，同时大脑功能也逐步降低。

丙泊酚在抑制突出前膜递质释放的过程中发挥麻醉作用。Glu是中枢神经系统(CNS)重要的兴奋性神经递质，通过产生兴奋性突触后电位参与脑电活动。丙泊酚麻醉作用过程中，突触前膜释放的Glu渐少，但是，相对于临床麻醉浓度，丙泊酚对突触体释放Glu发挥抑制作用所需的浓度较高，因此丙泊酚对于突触前膜释放 Glu的抑制可能不具有决定性作用，而对于突触后GABA受体的作用则更为突出[2]。NE在维持大脑觉醒状态中发挥作用，尤其是中脑水平核团，则通过上行传达通路在大脑皮质释放NE而维持大脑觉醒状态。前额皮质是维持行为兴奋的重要脑区，并且接受蓝斑核的纤维投射，由于蓝斑NE能神经元与GABA能神经元具有突触联系，因此可以推测丙泊酚可能作用于蓝斑核的GABAa受体，进而抑制NE能神经元，使得前额皮质的NE释放减少。丙泊酚主要激活下丘脑视前区腹外侧核 (VIPO)内促睡眠的去甲肾上腺素抑制性神经元的前突触，减少释放GABA的频率[3]，从而导致意识消失，发挥麻醉作用。中枢神经系统广泛分布着大量胆碱能神经元，具有多种功能。乙酰胆碱(Ach)具有调节意识的重要作用，丙泊酚抑制大鼠释放Ach的作用具有脑区特异性。本身老年大鼠的Ach基础释放量较年轻大鼠少，同时，相对于年轻大鼠，丙泊酚对于老年大鼠海马释放Ach的抑制程度更高，这可能是丙泊酚麻醉后，老年患者更难苏醒的原因[4]。

丙泊酚在临床相关浓度范围内，能够降低中枢神经系统突触前膜多种兴奋性神经递质的释放，同时增加突触间隙内抑制性递质的含量，而干扰兴奋性、抑制性突触传递效能，参与中枢抑制效应的产生。此过程主要是通过激活GABAA受体阻滞及电压依赖Na通道等不同的途径实现。相反，也有文献报道[5]，经丙泊酚麻醉的患者，苏醒期躁动的原因可能是其引起抑制性神经受体和甘氨酸受体脱敏感阻滞，部分麻药残余作用致使大脑皮质与上行网状激活系统(觉醒激活系统)等高级中枢功能仍未完全恢复。在麻醉苏醒期，当患者意识尚未完全恢复但是感觉已完全恢复时，仍存在不适感，或任何疼痛刺激均可引起患者强烈的反应， 甚至躁动不安。

2 丙泊酚的中枢作用部位

全身麻醉药物导致意识消失的过程需要大脑不同区域共同参与，研究显示全身麻醉药的重要靶点7-氨基丁酸A型(7-aminobutyric acid type A，7-GABAA)受体和N-甲基天冬氨酸(N-methyl-Daspartate，NMDA)受体广泛分布于皮层、丘脑、脑干和纹状体[6]。

2.1 大脑皮层 目前有假说[7]认为，全身麻醉药通过干扰神经突触功能，影响皮层活动的协调性，从而导致意识丧失。不同脑区之间的解剖结构及功能连结共同维持皮层活动的协调性，全麻药可中断或抑制这种功能的连结性，引发大脑对不同脑区间信息的整合和处理能力部分或完全丧失，进而导致机体认知、记忆以及意识等高级脑功能的下降乃至丧失[8]。在深度麻醉下，脑区的功能连结性也被打破，如同侧脑区的岛叶BAl 3区(注意功能)、颞中回(视知觉信息处理)、扣带回(情感、学习和记忆)以及 Heschl横回(听觉信息处理)正激活，提示其所支配的功能显著降低，可以推断出全身麻醉药导致意识消失的途径可能是通过打破这些处理高级功能脑区的信息整合完成的[9]。王之遥等[10]应用功能性静息态磁共振成像技术观察深度麻醉下丙泊酚对大脑功能连结性的影响，研究结果显示，在丙泊酚导致的意识消失过程中，同时伴随着大脑各脑区功能连结减弱，提示大脑各脑区的功能连结可能与意识水平降低相关。丙泊酚麻醉中枢作用靶点可能是扣带回、岛叶以及内侧前额叶，当患者意识消失后，较强的疼痛刺激可恢复部分脑区功能连结性，但是并不能恢复重要脑区的功能连结性，且连结性显著下降。也有报道[11]发现，在脑损伤患者的研究中，意识丧失的水平与其大脑功能连结性下降程度成正相关。较小剂量的麻醉药物首先抑制机体的思维，在剂量加大的过程中，意识、疼痛反射和自主活动逐渐消失，在此水平进一步加大麻醉药物剂量，脑电呈现间断性放电，最终成为爆发性抑制。正电子放射断层造影术研究也发现，全身麻醉患者整个大脑的血流量减少，同时大脑皮层的新陈代谢率降低[12]。也有研究[13]认为，丙泊酚引起的意识消失与人类大脑的整体代谢和循环抑制密切相关，额顶区和丘脑皮层的神经网络功能的下降最为显著。神经影像学研究[14]显示，丙泊酚导致意识消失后，大脑整合功能下降，同时，皮层-皮层下功能连结程度降低。总之，丙泊酚通过抑制神经元突触功能，降低大脑新陈代谢，减少相应区域的脑血流量，干扰皮层间的功能连结，这些因素共同导致意识丧失。

2.2 丘脑 丘脑是间脑的一个主要解剖结构，并且是间脑中最大的卵圆形灰质核团，来自皮层额部的下行通路以及来自于脑干和基底前额的上行通路汇集于此，调节和维持觉醒状态。有研究[15]显示，在51～200 Hz范围内，相对于大脑皮层，丙泊酚麻醉引起的剂量依赖性的频率衰减在丘脑更为显著。Ching等[16]创立了丘脑皮质模型，证实了丙泊酚麻醉通过作用于丘脑，部分改变丘脑皮质环路，引起同步脑电活动的变化。总之，丙泊酚麻醉导致的意识消失过程中，皮层-丘脑环路发挥着不可替代的作用，由于打断了皮层-丘脑间的功能连结，从而抑制非特异性丘脑间的功能连结。

此外，丙泊酚麻醉并非单独作用于大脑皮层和丘脑环路，而是同时作用于皮层及皮层下中枢。Andrada等[17]研究发现，丙泊酚引发皮质神经元自发放电频率降低37%～41%，同时也使丘脑和网状结构神经元放电频率减低30%～49%。丙泊酚麻醉导致意识消失的过程中，皮质、丘脑及网状结构脑电图的改变表现大致相似，均从低幅高频快波变为高幅低频慢波，这一研究发现证明，丙泊酚麻醉对大脑皮质、丘脑及网状结构神经元的抑制作用相似，都可能是丙泊酚中枢作用的靶点。有研究[18]发现，使用丙泊酚麻醉诱导过程中，皮层和丘脑的电生理改变是一致的。因此，丘脑同大脑皮层一样，极有可能同为丙泊酚的作用位点。

3 丙泊酚中枢麻醉作用机制的监测

在目前的研究中，丙泊酚麻醉的中枢作用机制主要是抑制突触前膜递质的释放，干扰兴奋性、抑制性突触传递效能，参与中枢抑制效应的产生。丙泊酚麻醉的中枢作用靶点是大脑皮层、丘脑以及皮层-丘脑环路，并且扰乱各个脑区进行相互联系的信息传递机制，切断大脑的功能网络联系，但是丙泊酚明确的麻醉机制仍不清楚。

在以人为观察对象的麻醉机制研究中，最常用的手段为功能性磁共振等神经影像学技术。虽然直观无创，但是所有脑功能成像技术都有其局限性，比如时间分辨力均较差，只宜于比较不同稳定状态下的脑代谢情况(如清醒和意识消失)，必须在某一麻醉深度稳定后的一段时间内进行连续的数据采集，而对麻醉逐渐加深的动态过程无法进行追踪和观察[19]。能够填补此项缺陷的是神经电生理法(如脑电图)，它利用神经系统自发或诱发电信号检测技术，记录脑皮层或脑深部神经元群体的电兴奋性变化，直接反应该中枢神经系统的活动。与脑功能成像技术相比，电生理法具有实时性强和高时间分辨率的优势(可达毫秒级)，可以动态观察丙泊酚麻醉效应从无到有的过程中各中枢结构活动的变化轨迹。在动物实验中，利用微电极记录脑电活动可以观察到丙泊酚致意识消失过程中脑电活动的改变，但并不能说明此种变化与人类完全相同[14]，且无法在健康人群的大脑各部位植入电极进行观察。因此，丙泊酚的中枢麻醉作用机制有待进一步研究。

近年来，丙泊酚的麻醉作用及其作用机制研究的越来越广泛。随着人们对术中知晓的不断关注，了解丙泊酚与记忆的关系，相关文献甚至明确丙泊酚麻醉的作用部位和机制，不仅能提高全身麻醉的安全性和可控性，促进新的全麻药物研发，还将有助于揭示全麻药与术后认知、记忆和睡眠的关系。

[1] 吴新文，颜志伟，王治中，等. 全身麻醉对大鼠中枢神经递质的影响[J]. 广东医学, 2012, 33(10): 1378-1380.

[2] Westphalen RI, Hemmings HC Jr. Selective depression by general anesthetics of glutamate versus GABA release from isolated cortical nerve terminals[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2003, 304(3): 1188-1196. DOI:10.1124/jpet.102.044685.

[3] Zhang Y, Yu T, Liu Y, et al. Muscarinic M1 receptors regulate propofol modulation of GABAergic transmission in rat ventrolateral preoptic neurons[J]. J Mol Neurosci, 2015, 55(4): 830-835. DOI:10.1007/s12031-014-0435-z.

[4] Wang Y, Kikuchi T, Sakai M, et al. Age-related modifications of effects of ketamine and propofol on rat hippocampal acetylcholine release studied by in vivo brain microdialysis[J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2000, 44(1): 112-117. DOI:10.1034/j.1399-6576.2000.440120.x.

[5] 袁建虎，张晓艳，李天佐. 丙泊酚静脉全麻致躁狂和攻击行为1例报告[J]. 北京医学, 2013, 35(8): 617-621.

[6] Rudolph U, Antkowiak B. Molecular and neuronal substrates for general anaesthetics[J]. Nat Rev Neurosci, 2004, 5(9): 709-720. DOI:10.1038/nrn1496.

[7] Alkire MT. Loss of effective connectivity during general anesthesia[J]. Int Anesthesiol Clin, 2008, 46(3): 55-73. DOI:10.1097/AIA.0b013e3181755dc6.

[8] Baars BJ. The brain basis of a "consciousness monitor": scientific and medical significance[J]. Conscious Cogn, 2001, 10(2): 159-164. DOI:10.1006/ccog.2001.0510.

[9] Liu X, Lauer KK, Ward BD, et al. Propofol disrupts functional interactions between sensory and high-order processing of auditory verbal memory[J]. Hum Brain Mapp, 2012, 33(10): 2487-2498. DOI:10.1002/hbm.21385.

[10] 王之遥，丁晓楠，吴劲松，等. 全麻状态下静脉麻醉药丙泊酚对大脑功能连结性的影响[J]. 复旦学报(医学版), 2014, 41(2): 227-233.

[11] Zhou Y, Milham MP, Lui YW, et al. Default-mode network disruption in mild traumatic brain injury[J]. Radiology, 2012, 265(3): 882-892. DOI:10.1148/radiol.12120748.

[12] Schlünzen L, Juul N, Hansen KV, et al. Regional cerebral blood flow and glucose metabolism during propofol anaesthesia in healthy subjects studied with positron emission tomography[J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2012, 56(2): 248-255. DOI:10.1111/j.1399-6576.2011.02561.x.

[13] Song XX, Yu BW. Anesthetic effects of propofol in the healthy human brain: functional imaging evidence[J]. J Anesth, 2015, 29(2): 279-288. DOI:10.1007/s00540-014-1889-4.

[14] Mashour GA. Cognitive unbinding: a neuroscientific paradigm of general anesthesia and related states of unconsciousness[J]. Neurosci Biobehav Rev, 2013, 37(10 Pt 2): 2751-2759. DOI:10.1016/j.neubiorev.2013.09.009.

[15] Reed SJ, Plourde G. Correction: attenuation of high-frequency (50-200 Hz) thalamocortical EEG rhythms by propofol in rats is more pronounced for the thalamus than for the cortex[J]. Plos one, 2015, 10(10): e0140087. DOI:10.1371/journal.pone.0140087.

[16] Ching S, Cimenser A, Purdon PL, et al. Thalamocortical model for a propofol-induced alpha-rhythm associated with loss of consciousness[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2010, 107(52): 22665-22670. DOI:10.1073/pnas.1017069108.

[17] Andrada J, Livingston P, Lee BJ, et al. Propofol and etomidate depress cortical, thalamic, and reticular formation neurons during anesthetic-induced unconsciousness[J]. Anesth Analg, 2012, 114(3): 661-669. DOI:10.1213/ANE.0b013e3182405228.

[18] Verdonck O, Reed SJ, Hall J, et al. The sensory thalamus and cerebral motor cortex are affected concurrently during induction of anesthesia with propofol: a case series with intracranial electroencephalogram recordings[J]. J Canad Anesth, 2014, 61(3): 254-262. DOI:10.1007/s12630-013-0100-y.

[19] Heinke W, Koelsch S. The effects of anesthetics on brain activity and cognitive function[J]. Curr Opin Anaesthesiol, 2005, 18(6): 625-631. DOI:10.1097/01.aco.0000189879.67092.12.

(本文编辑：王映红)

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10.3969/j.issn.1009-0754.2017.01.035

2016-08-13)