不同剂量多奈哌齐联用奥氮平治疗阿尔茨海默病的认知与精神行为症状疗效对比

欧阳基鹏 刘晓加(通讯作者) 黎泳欣 董结影 李 艳 游文霞

1)南方医科大学附属顺德第一人民医院神经内科 顺德 528000 2)南方医科大学南方医院神经内科 广州 510000

不同剂量多奈哌齐联用奥氮平治疗阿尔茨海默病的认知与精神行为症状疗效对比

欧阳基鹏1)刘晓加2)(通讯作者) 黎泳欣1)董结影1)李 艳1)游文霞1)

1)南方医科大学附属顺德第一人民医院神经内科 顺德 528000 2)南方医科大学南方医院神经内科 广州 510000

目的 对比研究不同剂量多奈哌齐联用奥氮平治疗阿尔茨海默病的认知与精神症状疗效。方法 选取80例阿尔茨海默病的患者，将其随机分为A组40例和B组40例。A组给予多奈哌齐10 mg联用奥氮平2.5 mg治疗，B组给予多奈哌齐5 mg联用奥氮平2.5 mg口服治疗，疗程均为6个月。治疗前后分别评估2组NPI、MMSE评分。结果 在治疗前NPI总分、苦恼程度总分、MMSEA组与B组比较无统计学意义(P>0.05)，而在治疗后A组较B组上述各评分均有改善，差异有统计学意义(P<0.05)。2组治疗后NPI各因子分比较：A组在妄想、幻觉、激惹、过度兴奋、行为失控这些方面改善较明显，与B组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 多奈哌齐10 mg联用奥氮平在改善阿尔茨海默病患者的认知功能与精神症状方面，疗效较多奈哌齐5 mg联用同剂量奥氮平的明显。

阿尔茨海默病；多奈哌齐；奥氮平；认知功能；精神行为症状

阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)是一种以隐匿起病和进行性认知功能损害为临床特征的神经变性病，由德国医生阿尔茨海默于1907年首先报道。AD是最常见的痴呆原因，其患病率为4.2%～6.3%，占所有痴呆病因的60%～80%[1]。行为和精神症状(Behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)作为痴呆的非认知症状，发生率可达90%以上[2]，BPSD包括激越、激惹、脱抑制、幻觉妄想、焦虑、淡漠和欣快等，对痴呆患者和照料者影响严重。以往我们针对BPSD症状重视抗精神类药物的使用，近年来有研究结果提示胆碱酯酶抑制剂具有显著改善BPSD的效果，但具体剂量各家报道不一[3-4]。本研究旨在探讨不同剂量多奈哌齐联合奥氮平治疗阿尔茨海默病BPSD的疗效，为其临床应用提供参考数据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 入选2013-01—2016-02在佛山市顺德区第一人民医院神经内科住院与门诊诊治的80例阿尔茨海默病，男38例，女42例。全部患者完成头颅MR、甲状腺功能、维生素B12、立卧位血压等检查。(1)纳入标准：患者AD诊断标准按照美国精神病学会的精神障碍诊断和统计手册修订第Ⅳ版(DSM-Ⅳ-R)并伴有BPSD症状，MMSE≤24分的AD患者，入组前1个月未使用抗痴呆、抗精神病药物，患者及家属知情同意。(2)排除标准：因肝肾功能障碍、慢性酒精中毒等全身性疾病或精神心理疾病所导致的痴呆并精神行为异常。(3)剔除标准：疗程不足6个月，治疗期间自行更换药物，在治疗过程中出现内科疾病等急性并发症。按照随机分组原则，以信封法将80例患者随机分为A组与B组，2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。治疗中达到退出标准的患者2组共5例，未纳入统计范围内。

表1 2组一般资料比较

注：*为χ2检验

1.2 研究方法 全部患者进行NPI总分、苦恼程度、各因子分与MMSE检查。按多奈哌齐说明书要求，初始剂量均为5 mg并联用奥氮平2.5 mg，均睡前服药。1个月后A组给予多奈哌齐加量至10 mg联用奥氮平2.5 mg，B组继续原剂量多奈哌齐5 mg联用奥氮平2.5 mg，疗程半年后对2组进行NPI总分、苦恼程度、各因子分与MMSE检查。对2组治疗前后各项检查数据进行统计、对比分析。

1.3 测量工具 (1)简易智力状态检查(Mini-Mental State Examination，MMSE)是最具有影响的认知缺损筛选工具之一。该表由30个小项目组成，量表总分范围为0到30分。一般将项目内容分为6个方面：定向力、即刻记忆、注意力、计算力、短时回忆、语言、视空间。(2)神经精神科问卷(Neuropsychiatric Inventory，NPI)，NPI共有12个条目，每条目频度和严重程度之乘积为本条目的得分(0～12分)，12个条目的得分之和为NPI的总分(0～144分)，苦恼程度评分不包括在NPI总分之内，12个项目的苦恼程度得分之和为苦恼程度总分。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行数据处理，组间各指标比较采用t检验、卡方检验、秩和检验、Pearson相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前与治疗前后差值NPI总分、NPI苦恼程度总分、MMSE评分比较 2治疗前NPI总分、苦恼程度总分、MMSEA组与B组比较差异无统计学意义(P>0.05)，而在治疗后A组较B组评分有改善，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.2 2组治疗后NPI各因子分比较 A组在妄想、幻觉、激惹、过度兴奋、行为失控这些方面改善较明显，与B组比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组奥氮平剂量没有变化，提示多奈哌齐10 mg在改善BPSD症状与认知功能优于多奈哌齐5 mg。2组NPI总分与MMSE有显著负相关，差异有统计学意义(r=-0.236，P<0.05)。见表3。

表2 2组治疗前与治疗前后差值NPI总分、NPI苦恼程度总分、MMSE评分比较

表3 2组6个月后NPI各因子分治疗前后差值比较

3 讨论

阿尔茨海默病的特征性功能障碍有两类，第一是认知功能损害，表现为记忆、语言、视空间技能、失认、失用等，为AD的核心症状。第二是精神、行为症状(BPSD)。而BPSD症状对患者及家属生活质量影响最突出，是陪护者最苦恼的问题，也是痴呆患者住院的最主要原因。随着疾病进展，AD患者认知功能进一步下降，精神行为异常将更加常见[5]。针对BPSD症状，以往强调抗精神病药物的使用，患者症状会得到较快改善，但近年研究表明，如果大量长期使用抗精神病药物，认知功能进一步下降，产生严重并发症，会增加脑血管意外发生率、病死率、心律失常等[6]，所以应在权衡利弊的情况下以最小剂量、最短疗程应用。

BPSD 的发病机制可能与脑器质性损害、认知功能下降以及社会心理等因素有关，痴呆患者存在大脑皮质、海马和某些皮质下乙酰胆碱(Ach)减少，Ach减少与认知功能下降密切相关，也是精神行为症状出现的神经生理学基础[7]。应用胆碱酯酶抑制剂多柰哌齐可以提高突触间隙Ach的水平，延长Ach对脑内胆碱受体的作用时间，改善认知功能从而改善患者BPSD症状，反映BPSD症状的NPI总分与认知功能评分量表(MMSE)呈显著负相关，NPI总分减少越多，MMSE分值提高越明显，证实认知功能改善与BPSD症状减轻密切相关。

因此，多柰哌齐对BPSD的治疗作用受到关注，不但更快控制精神症状，还可以改善认知功能[8]。本研究显示，高剂量多奈哌齐可更好的改善患者精神、行为异常，在妄想、幻觉、激惹、过度兴奋、行为失控这些方面改善较明显，在提高MMSE评分方面效果更明显，对认知功能有改善。AD确诊后前几个月的剂量可能会影响患者随后几年的结局，一开始就给予高剂量药物治疗可延缓病程发展[9]，有效治疗重度AD患者[10]。

多奈哌齐为六氢吡啶衍生物，是一种长效、 可逆、 高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂，对脑乙酰胆碱酯酶选择性强[11]，可呈剂量-效应关系[12]，减轻胆碱能传递受损导致的神经细胞变性，从而有效改善阿尔茨海默病患者的认知障碍[13]。多奈哌齐在改善记忆、定向、语言、注意力、视觉空间、结构和运用等方面有较强优势，也为重度AD患者提供多领域的认知获益[14]。在新英格兰医学杂志2012年3月发表的多奈哌齐治疗中重度阿尔茨海默症患者的研究，又称DOMINO研究，由英国伦敦国王学院精神病研究所Howard教授牵头，共15家中心，入组295例，治疗时间52周，继续使用多奈哌齐10 mg/d与停用多奈哌齐对比研究，前者在MMSE与NPI评分得到有效改善，中重度AD患者继续用多奈哌齐治疗可得到重要的临床认知获益和显著的功能获益[15]，DOMINO研究与本研究一致，使用多奈哌齐10 mg/d可以有效改善认知功能与BPSD症状。已有研究表明，在AD合并BPSD症状的患者中服用相同小剂量奥氮平，而联用多奈哌齐5 mg/d的患者在改善NPI评分与MMSE评分上有统计学意义，联用多奈哌齐5 mg/d后明显改善患者的BPSD症状[4]，但目前研究还缺少高剂量的多奈哌齐10 mg/d与5 mg/d在B组PSD与认知功能的对比研究，而本研究中在相同剂量奥氮平的基础上，联用多奈哌齐 10 mg/d在改善BPSD与认知功能比5 mg/d效果更好，差异有统计学意义。多奈哌齐的作用呈量效关系，血浆多奈哌齐浓度越高，对AChE抑制作用越强，口服10 mg/d多奈哌齐后所获得的血药浓度比5 mg/d多奈哌齐约升高2倍，更有效地改善认知功能。BPSD症状产生与胆碱能传递受损，神经原纤维缠结侵犯新皮质有关[16]，10 mg/d多奈哌齐提高AChE抑制作用，减轻胆碱能传递受损导致神经变性，改善BPSD症状，疗效优于5 mg/d多奈哌齐。多奈哌齐10 mg在中重度阿尔茨海默病患者中是安全有效的，在长期治疗中都可以耐受[17]，也降低了照料者负担[18]，减少入住护理机构，接受6个月的多奈哌齐治疗并不显著增加患者的平均医疗费用[19]。

综上所述，阿尔茨海默病患者出现BPSD症状时，除考虑使用抗精神病药物对症治疗外，还应考虑病因治疗，关注认知功能的改善，使用高剂量多奈哌齐10 mg对中重度患者的精神行为症状与认知功能改善较明显。本研究存在样本量少，随访时间短等不足，有待在日后研究中继续完善。

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(收稿2016-08-14)

佛山市卫生和计生局医学科研课题，编号：20160255

R749.1+6

A

1673-5110(2017)04-0044-04