脑微出血的研究进展

杨洋，罗映，陶涛，李小刚

（西南医科大学附属医院神经内科，四川 泸州 646000）

脑微出血的研究进展

杨洋，罗映，陶涛，李小刚

（西南医科大学附属医院神经内科，四川 泸州 646000）

脑微出血(cerebral microbleeds，CMB)是由于脑小血管受损后，血液或含铁血黄素沉积在血管周围，形成的磁共振(MRI)下可见的微小病灶，与腔隙性脑梗死，脑白质病变，血管周围间隙，脑萎缩共同组成脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)的主要表现形式。脑微出血的血管损伤机制主要包括淀粉样血管病变和高血压性血管病变，主要发生在健康老年群体及痴呆患者中。由于病灶微小，其临床表现多样，早期多无明显临床表现，后期多出现痴呆、精神行为异常、步态障碍等，甚至增加脑出血风险，出现急性脑卒中表现。近年来，由于影像学技术的发展，脑微出血越来越得到研究者的关注。现就脑微出血相关病理机制、临床表现、影像学特征及预后做一综述。

脑微出血；脑淀粉样血管病变；磁共振；认知功能障碍；神经精神症状

脑小血管主要包括管径在50～400µm的小动脉、微小动脉、微小静脉和毛细血管[1]，在高血压、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、肥胖等危险因素长期作用下，脑小血管受损并发生相关病理改变。脑微出血(cerebralmicrobleeds，CMB)是老年群体中发病率较高的脑小血管病之一，在无认知障碍的老年人中发病率已经高达11.1%～23.5%，在80岁以上的老年人中可高达38.3%[2-3]，而在发生中风的患者中，其发病率已高达50%～67%[4-5]。其病理机制主要包括高血压性脑血管病变和淀粉样脑血管病变。由于脑微出血病灶小，发病初期症状轻微或是无临床表现，多于晚期出现认知功能减退、痴呆、精神心理症状等表现，影像学检查因不同的MR参数及序列呈现不同的敏感性及形态学表现。脑小血管病目前无特异治疗方法，其长期预后并不理想，极大增加症状性脑出血风险。

1 病理机制

CMB的发生主要是血脑屏障破坏致红细胞渗出、损伤小血管破裂致微血肿形成、破裂处二次血栓形成可造成血管阻塞形成梗死，进而破坏血管周围组织，因此，CMB象征着脑小血管病(cerebral smallvessel disease，CSVD)病理改变的重要转折点[6]。其主要病理机制包括：高血压相关性脑血管病变和淀粉样脑血管病变，与两者相关的CMB分别主要集中在脑实质深部和脑叶皮质区域[7]。

小动脉粥样硬化是高血压性脑血管病变的主要表现形式，是老年人群中非常普遍的病理改变，在以社区人群为基础的大型研究中，Arvanitakis等[8]发现小动脉粥样硬化发病率高达54%，并且与血管危险因素高度相关，其严重程度与认知功能障碍的严重程度呈正相关。Charidimou等[9]在脑小血管病相关研究的尸检结果中发现，75%的患者有小动脉硬化。其严重程度随着年龄逐渐增加，且高血压、糖尿病、吸烟等相关危险因素可加快其进展。小动脉硬化主要累及管径小于50µm的深穿支微小血管[1]，受累的小动脉、微小动脉及毛细血管管壁平滑肌细胞缺失、内膜损伤、微动脉瘤形成、破裂，红细胞可经破裂的微动脉瘤或破坏的血脑屏障渗出到血管周围，形成MRI或显微镜下可见的CMB病灶。与小动脉硬化相关的CMB主要发生在深部脑组织，如基底节区、丘脑、脑干和小脑[10]。

淀粉样脑血管病变(cerebralamyloid angiopathy，CAA)是由于β淀粉样蛋白沉积于软脑膜、皮质等部位的中小血管、微小血管、毛细血管管壁所致的血管损伤性病理改变，是脑叶皮质CMB发生的主要原因[1]。β淀粉样蛋白沉积在血管壁引起管壁紧密连接蛋白丢失，血脑屏障通透性增加，红细胞经破坏的血脑屏障渗出并沉积在血管周围组织，由巨噬细胞吞噬分解为含铁血黄素，含铁血黄素具有较高的顺磁性，在MRI上呈低信号改变。研究证实，CAA几乎存在于所有痴呆或认知功能损伤的患者，同时存在于大部分的健康老年人群中。多项关于CAA与认知功能障碍的研究提示，CAA在整个老年群体中发病率高达63.5%～85%，在痴呆患者和非痴呆患者发病率分别为77.1%～94%和57.3%～77.8%[11-13]，是导致年龄相关认知功能减退的独立危险因素[11]。与CAA相关的CMB病灶主要分布在脑叶皮质和海马等区域，与认知功能障碍密切相关[10]。

2 影像学表现

CMB在MRI上呈圆形或椭圆形黑色低信号影，直径2～5 mm，也可达10 mm，病灶在T1、T2加权相无高信号表现，并由周围脑实质覆盖一半以上，且存在“盛开效应”，即病灶在T2加权梯度回波序列(gradient-recalled echo，T2-GRE)成像较自旋回波序列(spin-echo，SE)成像更大、更明显[7]。在一些以人群为基础的大型研究中，MRI参数的选择可能直接影响CMB发病率的研究[3]。T2-GRE和磁敏感加权成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)序列是检测CMB较为敏感且常用的MR序列[14]，根据病灶的分布情况可分为三类[15]：(1)脑叶CMB：分布在大脑皮层、皮质下灰白质交界、皮质下白质；(2)大脑深部CMB：分布在基底节区灰质、内囊、外囊和丘脑；(3)后颅窝(幕下结构)CMB：分布在脑干和小脑。关于CMB病灶大小，很多学者并不建议一个绝对的诊断标准，因为MR场强和序列参数对病灶大小本身就存在一定影响。

虽然T2-GRE序列检测CMB的敏感性和特异性较高，但在Fazekas等[10]的研究中发现，有20多个经病检证实的CMB病灶在T2-GRE MRI呈阴性，因此，传统的MRI在检测和诊断CMB尚存在着一定缺陷。近年来，三维MRI得到广泛关注，由于其更薄的影像层面和更高的空间分辨率，相较传统二维MRI，对CMB的检出率更高。在不同切面厚度的研究中，CMB在1.5 mm厚度参数的MR中检出率是5.0 mm的两倍[16]，磁场强度对CMB的诊断也存在影响，3.0T及以上的场强检出率较1.5T明显增高[17]，而图像的后期处理也可使CMB病灶和周围正常脑组织对比度增加，便于诊断[14]。

CAA在CMB发展中起重要作用，严重影响老年患者认知功能及相关神经功能，但既往研究中CAA的诊断大多是依据尸检或脑组织病理活检，临床可行性低。van Rooden等[18]利用7.0T MRI在死亡患者的脑组织中检测出CAA病灶，该检查临床可行性高，有望用于活体的CAA检测，也可早期发现CAA病灶及严重程度，及时干预其进展。Sabri等[19]通过使用SPECT和PET-CT进行神经功能影像学检查，发现PET-CT的局部区域糖代谢减低和SPECT的灌注减低区域可能与神经精神症状相关，这些功能性改变区域在MR上并未出现CMB病灶，因此利用SPECT的脑血流变化的三维评估，可能有望在CMB出现之前检测出发病早期的认知功能障碍。通过纤维重建影像技术对全脑或局部区域进行纤维束重建也可早期评估CAA和神经功能情况，以及追踪疾病进展及预后[20]。

3 临床表现

CMB通常被认为是无症状CSVD的生物标志之一，近年来的数据显示其与认知功能障碍、神经精神症状等有密切关系，但具体机制尚不清楚。CMB临床表现主要取决于病灶数量及部位。

3.1 CMB与认知功能障碍 CSVD已经成为认知功能下降的主要原因，既往许多研究证实腔隙和脑白质病变与认知功能障碍的相关性，近年来，CMB与认知功能损伤的相关性逐渐受到学者的重视。在鹿特丹的一个基础人群的前瞻性研究中，Akoudad等[21]发现CMB的数量及分布与认知功能障碍和痴呆有密切关系。在控制多变量因素后，研究结果提示4个以上CMB病灶的存在与痴呆风险增加密切相关，且病灶数目与认知功能障碍呈正相关。脑叶CMB病灶主要与执行功能、信息处理过程和记忆功能受损相关；而大脑深部或者幕下的CMB病灶主要影响运动速度。Hilal等[22]在新加坡的一项痴呆流行病学研究中发现，2个及以上CMB病灶的存在与认知功能损伤有关，而仅有1个CMB病灶对认知功能无明显影响，且这种相关性独立于其他脑小血管病，如腔隙性脑梗死和脑白质病变。van Norden等[23]发现，在控制腔隙、脑白质病变等相关因素后，额叶、颞叶和深部的CMB数量与整体认知功能、精神运动速度和注意力密切相关，因此推测CMB可能通过破坏病灶周围微结构直接影响认知功能，而非简单的反映其他小血管病的存在，更加证实CMB与认知功能障碍的相关性。在Poels等[24]的研究中，CMB病灶越多(尤其是5个及以上)，MMSE评分越低，整体认知功能、信息处理速度、运动速度、执行功能测评结果越差。但是在一些白人群体的研究中，尚未发现CMB与认知功能损伤的相关性[25]。

3.2 CMB与神经精神症状 近年来的相关研究不断提出CMB，尤其是脑叶CMB可能成为提示卒中后抑郁风险和进展的新指标[26-27]。在Xu等[28]的研究中，相关神经精神症状主要包括抑郁、脱抑制、易激、焦虑、淡漠、睡眠障碍、食欲改变等，而不同部位及数量的CMB病灶相关的神经精神症状不同。多发CMB病灶与较高的整体神经精神症状评分有独立相关性，且主要体现在抑郁和脱抑制；而1个CMB和无CMB病灶的参与者主要表现在淡漠和食欲改变的不同。发生在脑叶的CMB主要与抑郁和兴奋症状相关，而深部CMB主要与抑郁相关。Tang等[29]的研究中，急性缺血性卒中后3个月出现情绪不稳的患者占14.3%，而这些患者相较于无症状的患者全脑CMB病灶明显更多，且更易在丘脑发现CMB病灶，通过多变量分析，丘脑的CMB病灶在卒中后情绪不稳的进展中起着重要作用。脑小血管病相关的皮层下血管性认知功能下降的患者常出现幻觉、妄想、抑郁、焦虑、淡漠、易怒、异常行为、夜间行为、食欲改变等12种神经精神症状，这些症状中淡漠发病率最高(40.2%)，其次为抑郁(39.6%)、易怒(36.2%)[30]。

3.3 CMB与步态障碍 既往研究发现腔隙性脑梗死和脑白质病变对步态均有不良影响，de Laat等[31]通过多变量分析，发现CMB与步态障碍有着独立的相关性。CMB病灶数目越多，步态障碍越严重，尤其是额叶、颞叶和基底节区、丘脑的CMB，主要表现在步长更短、双脚支撑时间更长以及步速减慢等。Reijmer等[20]通过全脑网络结构重建，证实脑淀粉样血管病变越严重，全脑整体网络结构越差，相应的MR上CMB数量越多，患者的处理速度、执行功能、步态障碍等评估结果越差。有研究证实，在控制心血管危险因素及其他脑小血管病的条件下，CMB的存在与脑白质微结构完整性的破坏有明显相关性，CMB的存在可能反映整个大脑的病理变化，即使在影像学上表现为单个CMB的存在[32]。而在以上研究中明显的认知功能障碍和神经精神症状都与多发CMB相关，说明CMB引起临床表现在数量上可能存在一定的门槛效应，有待证实。

4 防治及预后

CMB在老年人中非常常见，常常与其他脑小血管病并存，成为引起痴呆的常见原因，严重威胁老年人的健康状况及生活质量，深部或幕下CMB与心血管事件相关的死亡风险密切相关，数目越多，死亡风险越大[33]。CMB的发生与心血管危险因素密切相关，如高血压、吸烟、高脂血症、糖尿病等，同时与腔隙性脑梗死、脑白质病变等脑小血管病具有一定相关性，而年龄是CMB的独立危险因素，与CMB发病率呈正相关[4，7]。Hilal等[22]发现75岁以上与60～64岁老年人群相比，CMB发病率从28.6%上升至35.7%。防治CMB的关键在于危险因素的控制，但目前尚无相关研究证实控制危险因素对CMB的预防作用。

CMB的存在极大的增加了症状性颅内出血的风险。伴有CMB的急性缺血性卒中患者，静脉溶栓是极具挑战的治疗措施，亟待研究。Tsivgoulis等[34]的一项Meta分析提出，CMB的存在极大增加了溶栓治疗后症状性颅内出血的风险。伴有10个以上CMB病灶的急性缺血性卒中患者溶栓后出血风险高达50.0%，因此伴有CMB的急性缺血性卒中患者应进行相应的溶栓后出血风险分层评估，以选择合适的治疗方案，尤其是CMB数量大于10个的患者应慎重选择溶栓治疗。Charidimou等[35]也发现伴有CMB的急性缺血性卒中患者进行静脉溶栓后症状性颅内出血事件及不良预后的发生率较无CMB的患者明显增高。有研究证实CMB可增加长期抗凝治疗的房颤患者脑出血风险，因此针对有CMB的房颤患者，应强调新型抗凝剂的使用，以减少出血风险[36]。长期接受阿司匹林或者氯吡格雷抗栓治疗的患者，CMB发病率明显增加[37-38]。降脂治疗是心脑血管病的常规治疗，但对于合并CMB的卒中或短暂性脑缺血发作患者，他汀类降脂药的使用可能增加脑出血风险[39]，应慎用。

CMB与多种临床疾病密切相关，尤其是认知功能下降和痴呆，其临床诊治和预后在各种心脑血管疾病具有重要意义，研究CMB的病理生理机制及防治成为我们亟待解决的问题。

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A

1003—6350（2017）09—1474—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.09.034

2016-12-27)

四川省卫生厅资助项目（编号：16PJ548）

李小刚。E-mail：lixg5948@163.com