肝纤维化的中西医结合诊治进展

程亚伟，杨华，杨永和

(海南省中医院脾胃肝病科，海南 海口 570203)

肝纤维化的中西医结合诊治进展

程亚伟，杨华，杨永和

(海南省中医院脾胃肝病科，海南 海口 570203)

肝纤维化的早期诊断是及时治疗的前提，FibroScan等无创性诊断技术的出现为临床诊断提供了新方法，值得广泛推广应用。抗肝纤维化治疗方面，中医药已成为目前及今后研究的热点，而中西药联合治疗是今后开展抗肝纤维化研究的方向和重要任务之一。现就近十年来，肝纤维化的中西医结合诊治进展情况作一综述。

肝纤维化；中西医结合疗法；诊断；治疗

肝纤维化(hepatic fibrosis，HF)是机体对各种慢性肝病引起的肝脏损伤的一种损伤修复，病因很多，在临床上多见有病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、自身免疫性疾病等。如果损伤因素长期存在，纤维化的过程长期持续就会发展成肝硬化，最终导致肝衰竭，甚至肝癌。在我国，慢性乙型肝炎的发病率很高，中国中西医结合学会肝病专业委员会2010年数据显示：每年由慢乙肝转化为肝硬化的比率约为2.1%，由此看来，慢性肝病的重要治疗举措就是抗肝纤维化[1]。

1 肝纤维化的发生机制

肝纤维化是一个非常复杂的过程，主要损伤因素为：肝炎病毒、药物与毒物、乙醇、代谢和遗传、自身免疫性肝病、胆汁淤积、血吸虫等，长期的损伤刺激，导致肝脏贮脂细胞(肝星状细胞)活化，细胞外基质胶原蛋白生成增加明显，进而形成肝纤维化。

目前，许多动物实验及临床研究围绕HSC的激活来开展，因为肝纤维化发生、发展的主要环节是HSC的持续激活，另外还有HSC的增殖、纤维生成等。HSC的激活包括自分泌和旁分泌两种机制：一、HSC的自分泌：活化的HSC通过自分泌转化生长因子(TGF)再去激活仍处于静止状态的HSC。在旁分泌和自分泌两种机制的作用下，HSC被激活并维持其扩展激活状态。被激活的HSC通过增值、收缩、纤维增生等产生大量细胞外基质(ECM)，导致肝脏对ECM降解不足，最终引起纤维结缔组织大量增生形成肝纤维化。二、HSC的旁分泌激活：病毒、药物、酒精等长期刺激损伤肝脏细胞，使肝细胞、Kupffer cell等释放血小板衍生生长因子、转化生长因子β等刺激HSC，再通过活化一系列核转录因子(核因子κB、c-myc、刺激蛋白 1(Sp1)、c-jun/AP1和信号传导及转录激活因子(STAT)等)激活HSC[2-3]。

2 肝纤维化的诊断

2.1 创伤性诊断 对于肝纤维化的诊断，国际公认的“金标准”是能进行纤维化程度分期和炎症分级的病理学诊断。常用的分期评分标准包括：Scheuer、Knodell、METAVIR、国内S2000等。这些病变积分结果代表的是肝纤维化的相对严重程度，这些量化的数据是可变量，依据大量科学数据、随访资料、反复验证设计出的计分方案必然要随研究的不断深入而不断修改、完善。计分相对准确的前提是保证肝穿标准长度及切片质量，这就存在局限性，主要是取样的误差(所取组织仅仅是全肝的1/50 000)和创伤性(20%～30%疼痛、0.3%～0.5%出血、0.01%～0.1%直接病死率)，同时，读片者存在的观察变异也是结果偏差的一个重要原因。所以，为增加诊断的准确性，需要对取样作出一些要求，例如取样应>15 mm及6个汇管区等[3-6]。肝脏取样活检存在局限性、创伤性及失败率较高的弊端，故此监测方法不能在临床首次诊断及随访中推广使用，需要结合其他综合手段和方法以评判肝纤维化的程度。

2.2 非创伤性诊断 科技的飞速发展促进影像技术进步很快，对肝纤维化的诊断和评估越来越准确和客观。目前，常用的影像学诊断技术有：B超、磁共振成像(MRI)、CT、FibroScan等。B超、磁共振成像(MRI)、CT等，可用于肝硬化及其及部分并发症的诊断，但不能用于肝纤维化的早期诊断。B超方面，超声造影剂能较为直观地反映肝脏内的血流灌注情况，靠造影剂在肝脏静脉中的推进、渡越时间等定量指标，可以对肝纤维化的程度进行判断。对肝纤维化程度分级的诊断具有一定的临床价值。但探头位置、操作者和受试者的自身因素等可能导致检测的不可靠。磁共振弥散成像(DWI)作为功能成像的新技术，能反映出慢乙肝、肝硬化的动态变化，对肝硬化的诊断和治疗有积极参考意义。但仍存在诸多问题：(1)临床研究样本数不能很好地支撑统计结果；(2)肝纤维化程度定量评价方面的研究较少；(3)其他如炎症反应、铁的沉积、脂肪浸润等伴随肝纤维化进程的病理过程可能干扰质子弥散[7-8]。磁共振弹性成像(MRE)、声辐射力脉冲成像(ARFI)，特别是近些年来发展起来的FibroScan技术，为肝纤维化的无创诊断提供了新的诊断方法，在临床中应用价值很大。FibroScan技术是一种全新的、非创伤性的临床检测方法，它利用切变弹性探测仪对肝脏进行瞬时弹性、硬度检测，从而对纤维化做出诊断判断。此检测技术操作简单且重复性好，临床应用范围不断扩大，可以用到多种不同原因导致的肝脏纤维化改变的检测中，例如：酒精性肝病、病毒性肝炎、胆汁淤积性肝病、药物性肝病等，也可用于随访、评估这些不同原因引起的肝纤维化，且对食管静脉曲张、门脉高压及肝移植等的评估有重要的临床意义。需要指出的是，FibroScan应用过程中，需要注意一些干扰检测结果的因素：总胆红素水平、血清转氨酶、进食、肥胖、腹水等。目前，FibroScan技术与患者疾病预后的相关性研究较多，主要是检测结果对失代偿期肝硬化、腹水等并发症的预后影响，门静脉高压评价，肝移植后病情发展评价，肝癌术后复发预测等[9-12]。

FibroTouch是基于FibroScan形成的第三代瞬时弹性成像技术，在肝纤维化轻度(F0、F1或F2)或未出现时，与血清指标预测模型FibroTest相比，其准确率相当。但对肝纤维化严重时(F3或F4)的判断，FibroTouch更具有优势。该技术也可用于脂肪肝患者脂肪变和肝纤维化的定量检测。此外，可应用血清标志物联合影像学的方法检测肝纤维化程度，经常用的方法有：ELF评分系统联合ARFI、FibroScan检测技术联合增强肝纤维化(ELF)评分系统等，这些联合评价方法比使用单一的评分系统优势明显，尤其是对≥F2期的肝纤维化或肝硬化的诊断[13-14]。

3 肝纤维化的治疗

3.1 肝纤维化的西医治疗 抗肝纤维化的西医治疗包括病因治疗、抗炎保肝和抗肝纤维治疗。抗肝纤维化治疗分为近期目标和远期目标：近期目标为抑制肝纤维化进一步发展，远期目标为逆转(或治愈)肝纤维化。这两个目标，均是通过改善患者肝脏功能，起到延缓肝纤维化向肝硬化、肝癌的发展过程。目前，介于形成肝纤维化的原因很多，靶点不明确，单一靶点的药物治疗收效甚微，所以，西药抗纤维化的临床前研究虽然很多，却无一种已经过大规模临床验证且在临床中有效的西药。美国肝病学会(AASLD)、亚太肝病学会(APASL)、欧洲肝病学会(EASL)和中国指南均明确提出积极有效的抗病毒治疗是防止肝纤维化进展的根本措施，持续抑制血清HBV-DNA水平可延缓肝硬化进展、降低肝癌的发生率[15]。

干扰素的应用方面，IFN-γ对rH-SC99细胞分泌ECM具有强大的抑制作用，但其抑制作用存在剂量和时间上的依赖性，临床应用中要掌握一个合适的用药剂量及治疗周期；α-干扰素抗肝纤维化的作用是通过抗病毒、减轻肝脏炎症等来实现的[16-17]。ACEI/ARB类降压药在抗肝纤维化中的应用方面，肝炎病毒或酒精引起的慢性肝炎或处于代偿期的肝硬化，厄贝沙坦通过升高血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)，降低醛固酮(ALD)，进而使HA、IV-C、LN、PⅢP降低等而起到较明显的抗肝纤维化作用[18]；而卡托普利是通过抑制肝脏内RAAS的活性，进而延缓肝纤维化的发生或发展[19]。但Barham等[20]通过对长期抗病毒治疗来抗纤维化的丙肝患者的试验数据分析得出，ACEI/ARB类药物在延缓或治疗肝纤维化方面并未发挥有统计学意义的作用。因此，ACEI/ARB类降压药在抗肝纤维化中的作用需要更多实验及临床数据支持。此外，骨髓干细胞(BMSC)也可能存在抗肝纤维化的作用。研究表明，其抗肝纤维化的作用主要表现为：通过肝细胞增殖来促进肝脏再生或分泌抗肝纤维化因子来抑制肝脏组织纤维化的形成[21]。

3.2 肝纤维化的中西药联合治疗 近年来，介于西药抗纤维化治疗的局限性和副作用，使用中西药联合治疗肝纤维化取得了较好的疗效，并值得进一步临床大样本观察及开展广泛的实验研究。王宗丽等[23]临床研究显示，健脾养肝丸联合拉米夫定对慢性乙型肝炎引起的肝纤维化中的血清肝纤维化指标有明显的改善；方祖毅等[22]临床研究发现，复方鳖甲软肝片联合阿德福韦酯对慢性乙型病毒性肝炎患者纤维化的进展有延缓作用；石艳芬等[24]通过检测血脂、肝功能等生化指标、HBV-DNA水平及HBV-DNA阴转率来观察血府逐瘀汤联合恩替卡韦治疗慢性乙肝肝纤维化的临床疗效，结果表明血府逐瘀汤加味配合恩替卡韦口服对慢性乙型肝炎肝纤维化的治疗有显著疗效。

3.3 肝纤维化的中医治疗 近几年，中医药已成为国内外防治肝纤维化研究的热点，中医辨证治疗肝纤维化在临床上积累了丰富的经验，也取得了显著成绩，显示出明显的优势和特色。

3.3.1 肝纤维化的中医病因病机及辨证论治 肝纤维化的病因病机复杂，众多医家侧重点也各有不同。目前的普遍观点是，肝纤维化生成的主要病因病机为湿热瘀毒。机体正气不足，使湿热瘀毒等邪气乘虚入侵，湿热易伤脾胃肝胆，气滞、血瘀、湿热等困阻中焦，与肝胆郁热互结，从而引发肝纤维化。总之，肝纤维化是一个由轻到重、由表及里、由实而虚、由气入血的动态变化的病理过程，也可用“湿-热-毒-瘀-虚”来理解和阐释[25-27]。中医从整体观念和辨证论治的理论出发，根据肝纤维化的病因病机，制定的基本治法治则主要有活血祛瘀、软坚散结、清热祛湿、疏肝理脾、滋补肝肾等。根据肝纤维化的程度和所处疾病的时期不同，在治疗上应分清主次，辨证施治。但近年来，研究最多的方法仍为活血化瘀法，如软坚活血化瘀法、益气活血化瘀法、理气活血化瘀法、清热利湿化瘀法等[28]。

3.3.2 中医抗肝纤维化常用方药及中成药 中医治疗肝纤维化多从正虚邪实(瘀血、湿热、疫毒)遣方用药。扶正补虚方常用六君子汤、一贯煎等，药如黄芪、甘草、冬虫夏草、女贞子等益气滋阴扶正；活血化瘀方常用膈下逐瘀汤、血府逐瘀汤等，药如丹参、桃仁、当归、川芎等活血通络疏肝；清热利湿方如茵陈蒿汤、三仁汤等，药如绵茵陈、黄芩、垂盆草、白花蛇舌草、苦参等清热利湿解毒护肝。近代名老中医如姜春华擅长“下瘀血汤”化裁，常用大黄、桃仁、蛰虫等；关幼波喜用健脾益气、活血通络及益肾柔肝之品，临床中多用黄芪、当归、郁金、红花、丹参、王不留行子、女贞子、生地；王玉润临床中喜用“桃红饮”为基础方加减，常用红花、桃仁、丹参、赤芍、当归、生地、川芎等；刘树农临床中常用黄芪、参三七、丹参、制没药、沙参、麦冬、生地、制大黄、泽兰、泽泻、碧玉散、生牡蛎等。此外，也有一些针对肝纤维化、肝硬化为治疗适应证的中成药，在临床中应用广泛。例如，扶正化瘀胶囊、安络化纤丸、大黄蜇虫丸、软肝化坚颗粒、青木丹颗粒等。诸多学者通过大量动物实验及临床研究，这些中成药可通过降低血清TNF-α、IL-6、HALN PC-C等的水平，或通过调控相关基因Bcl-2及Bax等的表达，来减少肝脏病理损害程度及进程，阻断或抑制肝细胞凋亡，进而控制或逆转肝纤维化[29-31]。

3.3.3 中药的现代研究 近年来，有不少关于中药复方及单味中药提取物的研究，中药通过促进肝脏细胞再生或抑制肝纤维化增生来治疗或预防肝纤维化，且临床疗效明显。研究较多的中药有：丹参、桃仁、当归、红花、赤芍药、莪术、三棱、穿山甲、鳖甲、川芎、百合、冬虫夏草、葛根、汉防己、柴胡等。近年来，关于单味中药及其有效成分在抗肝纤维化中的作用机制和靶点的研究也在不断的深入。其作用机制表现为多靶点、多环节、多层次的特点：(1)抑制促使肝脏肝纤维化发生、发展的细胞因子的生成，例如TGF-β1和PDGF等；(2)抑制激活或增值HSC的途径或信号通路；(3)抗病毒抗炎保肝作用；(4)降解ECM的过多沉积；(5)抑制血管新生、逆转肝窦毛细血管化或抑制活化的HSC收缩降低门静脉压力等等[3]。其作用机制可概括为：抗病毒、抗炎、抗氧化，抗肝细胞凋亡，调节细胞因子、ECM代谢，免疫调节、抑制HSC细胞增生或诱导其凋亡等的协同效应[32]。

4 展望

目前，临床中尚无高效且无毒副作用的抗肝纤维化治疗的西药，中药在抗肝纤维化治疗中疗效明显。故对肝纤维化的治疗，需要采用中西药联合，以更好地阻止肝纤维化的发生和发展。中西药联合治疗及中药研发有重大的临床意义，且已成为研究的热点，也是今后开展抗肝纤维化研究的方向和重要任务之一。

存在的问题及思考：(1)针对活检存在的弊端及单个诊断方法的片面性，对于肝纤维化的诊断，要各种检测方法综合评价，以保证诊断结果的客观和准确，且诊断方法要集中在早期诊断方法的研究方面；(2)我国肝纤维化形成多为肝炎病毒所致，国内外尚无用肝炎病毒来复制肝纤维化的动物模型，故需要加大探索动物模型建立的研究，为开展药物研究提供试验支持；(3)针对很多药物缺少大样本数据支持或临床验证，需要引入循证医学，发展大样本、多中心、随机、双盲等试验及临床研究，并进行系统数据分析及评价，为临床采用安全性更高、疗效更高的药物提供数据支撑等。

[1]中国中西医结合学会肝病专业委员会.肝纤维化中西医结合诊疗指南[S].中国肝脏病杂志(电子版),2010,2(4):54-59.

[2]Komatsu Y,Waku T,Iwasaki N.Globalanalysis of DNA methylation in early-stage liver fibrosis[J].BMC Med Genomics,2012,5(8):5.

[3]王宪波,孙乐.肝纤维化的中西医结合诊治[J].临床肝胆病杂志, 2015,31(1):38-41.

[4]王超君.肝胆胰疾病超声内镜介入治疗的新进展[J].肝胆胰外科杂志,2016,28(3):259-262.

[5]Standish RA,Cholongitas E,Dhillon A,et al.An appraisal of the histopathological assessment of liver fibrosis[J].Gut,2006,55(4): 569-578．

[6]West J,Card TR.Reduced mortality rates following elective percutaneous liverbiopsies[J].Gastroenterology,2010,139(4):1230-1237．

[7]解丽梅,郭启勇,刘鑫.超声造影评价肝纤维化[J].中国医学影像技术,2009,25(8):1447-1449．

[8]王康,王培军,赵泽华,等.功能磁共振成像在乙型肝炎相关慢性肝病检测中的应用[J].中华肝脏病杂志,2006,14(8):590-596.

[9]Corpechot C,CarratF,Poujol-RobertA,etal.Non-invasive elastography-based assessment of liver fibrosis progression and prognosis in primary biliary cirrhosis[J].Hepatology,2012,56(1):198-208．

[10]韩萍,纪冬,张健,等.瞬时弹性成像检测对肝硬化腹水的预测作用研究[J].解放军医学杂志,2011,36(11):1143－1144．

[11]Cescon M,Colecchia A,Cucchetti A,etal.Value of transientelastography measured with FibroScan in predicting the outcome of hepatic resection for hepatocellular carcinoma[J].Ann Surg,2012,256(5): 706-712．

[12]Jung KS,Kim SU,Choi GH,etal.Prediction of recurrence after curative resection of hepatocellular carcinoma using liver stiffness measurement(FibroScan)[J].Ann Surg Oncol,2012,19(13):4278-4286．

[13]纪冬,陈国凤.肝纤维化无创诊断研究进展及其临床应用[J].传染病信息,2013,26(3):190-194．

[14]Crespo G,FernándezVaro G,Mariño Z,etal.ARFI,FibroScan,ELF, and their combinations in the assessment of liver fibrosis:a prospective study[J].JHepatol,2012,57(2):281-287．

[15]Lloeje UH,Yang HI,Su J,et al.Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load[J].Gastroenterology,2006, 130(3):678-686.

[16]施贵静,土秀茹.γ-干扰素抗肝纤维化作用研究[J].亚太传统医药, 2010,6(5):13-14.

[17]车雷,李智伟.α-干扰素抗肝纤维化的研究现状[J].国际消化病杂志,2007,27(4):247-249.

[18]鲁福德,李芳健,严水杰.等.卡托普利对大鼠肝纤维化治疗作用的实验研究[J].中国现代医学杂志,2011,21(14):1580-1582.

[19]兰海涛.血管紧张素B受体拮抗剂厄贝沙坦抗肝纤维化的临床研究[J].山东医药,2011,51(16):71-72.

[20]Barham K,Dayyeh A,Yang Y.The effects of angiotensin blocking agents on the progression of liver fibrosis in the HALT-C trial[J].Cohort Dig Dis Sci,2011,56(2):561-568.

[21]兰玲,陈源文,李定国.骨髓干细胞在肝纤维化治疗中的作用机制[J].世界华人消化杂志,2008,16(2):180-184.

[22]方祖毅,方文.阿德福韦酯联合复方鳖甲软肝片治疗慢性病毒性肝炎患者肝纤维化的疗效[J].河北医学,2013,19(9):1284-1287.

[23]王宗丽,魏传良.健脾养肝丸联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效分析[J].大家健康:学术版,2013,7(6):26.

[24]石艳芬,卢燕许,祝玉清.血府逐瘀汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化临床观察[J].河南中医,2013,33(6):897-898.

[25]严明,徐吉敏,黄健华,等.肝纤维化的中医药治疗研究进展[J].四川中医,2013,31(2):126-128.

[26]叶放,薛博瑜,吴勉华,等.重视对慢性肝炎肝纤维化进程中湿热瘀毒证治研究[J].中华中医药学刊,2007,25(12):2477-2480.

[27]骆欢欢,王新华.从肝瘀正虚论肝纤维化治疗思路[J].中医杂志, 2010,51(5):463-465.

[28]占伯林,陈亮,徐韶敏,等.逍遥散加减治疗慢性乙型肝炎疗效分析［J］.实用中医药杂志,2013,29(5):333-334.

[29]姜冬冬,卢秉久.安络化纤丸对小鼠肝纤维化治疗作用的实验研究[J].临床合理用药杂志,2013,6(18):27-29.

[30]马科,徐蕾,陶然,等.扶正化瘀胶囊抑制BALB/C小鼠血吸虫病肝纤维化的机制[J].中国医院药学杂志,2013,33(14):1125-1129.

[31]宋春荣,南然,李京涛,等.清木丹颗粒治疗酒精性肝硬变及对血清TNF-α、IL-6的影响[J].陕西中医,2013,34(8):987-989.

Diagnosis and treatment of hepatic fibrosis by integrated traditional Chinese and Western medicine therapy:a review.

CHENG Ya-wei,YANG Hua,YANG Yong-he.Department of Spleen,Stomach,Liver,Hainan Provincial Hospital of TCM,Haikou 570203,Hainan,CHINA

The early diagnosis of hepatic fibrosis is the precondition of prompt treatment.FibroScan and other non-invasive diagnostic techniques provide new methods for clinical diagnosis,which are worthy of spread.In the aspect of anti-hepatic fibrosis treatment,Chinese medicine has become the hotspotof the currentand future research,and combined therapy of Chinese and Western Medicine is one of the importanttasks in the future.This review presents the progress in the diagnosis and treatmentof hepatic fibrosis by integrated traditional Chinese and Western medicine therapy in recentten years.

Hepatic fibrosis;Integrated traditional Chinese and Western medicine therapy;Diagnosis;Treatment

R575

A

1003—6350（2017）09—1465—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.09.031

2016-07-21)

国家中医药管理局“全国名老中医药专家传承工作室”项目(编号：琼财社[2014]2161号)；2017年海南省自然科学基金(编号：817342)

杨华。E-mail：YH19591018@126.com