母乳喂养对早产儿脑发育影响的研究进展

章 瑶，徐鑫芬

（1.浙江大学医学院，浙江杭州 310058；2.浙江大学医学院附属妇产科医院，浙江杭州 310006）

母乳喂养对早产儿脑发育影响的研究进展

章 瑶1，徐鑫芬2

（1.浙江大学医学院，浙江杭州 310058；2.浙江大学医学院附属妇产科医院，浙江杭州 310006）

母乳喂养；早产儿；脑发育

目前早产儿（Preterm Infants）占分娩总数的5%～15%，其病死率是正常足月儿的3倍，虽然随着目前医学及生命支持技术的进步，早产儿的存活率逐步提高，但是早产儿神经发育障碍的发生率明显高于正常足月儿。据报道，美国每年出生63 000例体质量＜1 500 g的早产儿，其中10%～15%发生脑性瘫痪等运动障碍，25%～50%发生认知障碍等神经系统后遗症[1]。早产儿由于胎龄不足、早期营养不良，易导致脑发育及脑功能不成熟，进而出现不同程度的脑损伤及神经发育障碍，甚至脑性瘫痪，进而造成终身残疾，对个人、家庭和社会都带来极大的精神和经济负担。母乳喂养的益处众所周知，对于病情危重的早产儿来说，其意义更是远远超过其营养价值。大量研究显示，母乳喂养可降低早产儿发生感染、坏死性结肠炎、早产儿视网膜病变，并进一步促进早产儿的神经系统发育。现有越来越多的证据证实了母乳喂养有利于早产儿大脑发育。现将母乳喂养对早产儿脑发育的影响综述如下。

1 早产儿大脑发育生理及影响因素

1.1 早产儿大脑发育生理 一般正常新生儿出生时脑重为350～400 g，6个月时脑重约为出生时的2倍（600～700 g），2岁时达3倍（900～1 000 g），发育成熟时脑重为1 300～1 400 g，其中约有860亿神经元[2]加同等数量的神经胶质细胞组成[3]。出生后脑发育最明显的变化是水分含量的减少和髓鞘的形成与完善小儿脑白质发育[4-5]。研究[6]显示，1/3脑发育主要发生在孕后期的6～8周，早产儿由于过早脱离母体，对早产儿的脑发育存在潜在的危险。目前研究[7-8]显示，胎龄34周的早产儿出生时脑重仅为足月儿的65%，脑体积仅为足月儿的70%，脑的沟回也未完全形成，白质的髓鞘化也尚未完成，而脑白质的发育成熟是脑发育过程的重要组成部分[4，9]。但胎龄34～40周大脑皮质容积增加50%，小脑容积增加25%，脑重增加约35%[10]，反映了孕后期胎儿神经系统的快速发育。目前的观点认为，从妊娠20周到胎儿生后3岁这一段时间为脑发育的关键期[6]，因此早产儿脑部往往发育不成熟，脑室室管膜下存在脆弱易破损的胚胎生发层基质，动脉压升高时易发生毛细血管破裂，脑室内和脑室周围出血，影响神经细胞的发育。另一方面，早产儿由于宫内正常的脑成熟过程被打断，保证脑发育正常的物质，如肾上腺皮质激素、胰岛素、甲状腺素分泌不足等因素造成脑发育成熟障碍[11]。

1.2 影响早产儿脑发育的因素 影响早产儿脑发育的因素很多，其中主要因素为母亲因素和早产儿自身因素。

1.2.1 母亲孕期因素 主要包括孕期合并疾病、宫内感染、以及孕期激素应用等。妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积综合征等均为孕期常见合并疾病，但其中属母亲妊娠期糖尿病对胎儿脑发育的影响最大，随脑发育的阶段而不同。孕早期糖尿病由于高血糖和酮症可致胚胎卵黄囊受损发生脑发育畸形[12]；而妊娠晚期糖尿病母亲代谢紊乱未控制，致使胎儿宫内慢性低氧，可能影响胎儿发育后期神经细胞组建、白质的髓鞘化，从而导致脑成熟障碍[13-14]。大量研究证实，宫内感染也是导致早产儿脑损伤的重要因素[15]，其主要机制包括炎性反应学说和干扰胎盘血液循环。虽然孕期激素的应用治疗是促进胎儿肺成熟有效方法，但已有相当的动物试验证据提示皮质激素对未成熟脑的生长和发育可能有不利影响，皮质激素甚至可抑制神经生长因子，并促进其凋亡，从而影响大脑发育[12]。

1.2.2 早产儿自身因素 包括早产儿大脑发育生理因素、胎龄及低体重、血糖或胆红素异常等。早产儿由于过早离开母体，缺乏孕后期母体营养的供给，使其发育较不成熟。其脑生理解剖也有其自身的特点，脑血管自我调节功能不成熟，脑白质中常存在易损区，对早产儿的脑发育具有潜在的危险，胎龄越小，发生脑室周围白质病变和颅内出血的机会就越多。另一方面，胎龄和体质量也是反映胎儿成熟度较好的指标，特别是胎龄优于体质量。低出生体重和低胎龄的早产儿，其脑发育成熟度越低[16]。血糖异常也是引起脑发育异常的潜在因素之一。虽有报道显示，暂时性的低血糖不会引起脑发育的异常，严重而持续时间长的低血糖才有可能引起脑结构的变化[15]，但大多数学者认为程度严重或持续长时间的高血糖对早产儿脑发育存在危害作用，极易造成脑室管膜下出血。另外，胆红素早已被证明对神经细胞具有毒性作用。早期新生儿血脑屏障通透性较大，易发生胆红素脑病，早产儿血脑屏障功能较足月儿更加不成熟，胎龄越小越不成熟，过多的胆红素进入脑组织，导致神经元发生肿胀、固缩、崩解及被吞噬，神经胶质增生，引起不可逆的脑损害，严重影响脑发育[17]。

2 母乳喂养对早产儿脑发育的影响

2.1 母乳喂养与早产儿脑发育的相关性 母乳喂养是世界卫生组织（WHO）及联合国儿童基金会（UNICEF）一直倡导的最佳的科学喂养方式，国际社会早已达成共识，将保护、促进和支持母乳喂养作为妇幼保健全球化的战略。母乳对新生儿的免疫保护和促进发育功能是大自然进化的结果，对早产儿则更甚。新生儿的大脑发育在孕后期至产后早期具有可塑性，出生后母乳喂养补充脑发育相关物质，通过神经元形成、细胞程序性死亡、突触连接等机制，促使大脑具有较高的可塑性。研究发现，母乳喂养与大脑白质发育存在一定的关联。母乳中含有多种与大脑发育有关的活性物质，母乳中的脂肪和乳糖能提供大脑需要的能量和营养，母乳中长链不饱和脂肪酸如二十二碳六烯酸（DHA）、花生四烯酸（ARA）和牛磺酸，对促进早产儿中枢神经系统和视网膜的发育有积极意义[18]，其中DHA是中枢神经系统的重要成分，牛磺酸可明显促进脑的发育，表现为脑重量显著增加。蛋白质测定结果揭示这些营养素可能直接或间接参与大脑细胞代谢和增殖过程，其作用可能是通过增加脑细胞内的合成，使脑蛋白水平提高实现的[19]。母乳中胆碱、类胰岛素生长因子（Insulin-like Growth Factors-1，IGF-1）、谷氨酸盐等成分也在一定程度上促进大脑的发育。母乳喂养能够增加大脑白质并促进额叶区的成熟[20]。2013年Deoni等[20]的关于母乳喂养与大脑发育的研究结果显示，2岁之前，母乳喂养组的脑白质增加明显高于混合喂养组和配方奶喂养组，高出配方奶组20%～30%，而混合喂养组也高于配方奶喂养组，同时进行的认知测试结果显示，母乳喂养组的孩子在语言、视力、运动能力测试中都表现得最为优秀。

2.2 母乳喂养与脑发育相关的可能潜在机制-脑肠轴 脑肠轴是中枢神经系统与胃肠道的肠神经系统和自主神经系统之间形成的双向神经-内分泌网络。一方面，胃肠道传入神经纤维通过脑肠轴投射到中枢神经系统的躯体、情感和认知中枢，对各种胃肠道刺激信号产生反应；另一方面，中枢神经系统还能够抑制或者激动各种传入信号，调节机体的内脏活动功能。研究表明，母乳中含有丰富的母源性抗体，在新生儿肠道中提供了第一道来源的肠道抗原特异性免疫。母乳喂养能够促进肠道益生菌群定植，调节新生儿肠道菌群的构成[21]，促进肠道菌群微环境的稳定性[22]。肠道微生物菌群能够通过脑肠轴进一步调节脑功能、情绪及焦虑相关的行为。动物研究显示，肠道微生物菌群主要通过神经途径（神经递质）、免疫途径（细胞因子）和神经内分泌途径（激素）和中枢神经系统进行信息交流，从而影响宿主脑功能，进而影响情绪和行为[23]。例如5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），又名血清素，大量存在于哺乳动物大脑皮层及神经突触内，也是一种抑制性神经递质，同样有助于抑制中枢神经过于兴奋并缓解焦虑感。研究显示小鼠肠道菌群会影响大脑中5-HT水平[24]。另一项动物研究表明，肠道菌群可通过脑肠轴促进大鼠脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表达，对大脑神经发育和功能产生有益影响[25]，或者通过影响小鼠大脑神经回路调节机体运动和焦虑行为[26]。目前越来越多的研究显示，肠道内的微生物与脑功能之间可能存在着重要的联系，肠道菌群可能通过脑肠轴对人类大脑发育、认知和行为产生一定的影响[27]。

2.3 母乳喂养对早产儿大脑的保护作用 母乳喂养对于早产儿具有特别的意义，由于早产儿本身的特殊性，出生后在许多方面的发育仍然非常不完善，最重要的是其免疫系统还不完善，特别容易发生坏死性小肠结肠炎（NEC）和晚发性败血症等，这些疾病本身可能增加脑损伤的概率。母乳喂养的抗炎、抗氧化作用，可以显著降低NEC、败血症风险，间接发挥了对大脑的保护作用。Meinzen-Derr等[28]已通过研究证实母乳喂养可降低早产儿发生NEC的风险。因此，在早产儿生命的最初12至24个月，如果积极母乳喂养，将为早产儿提供更全面的免疫保护。

3 结 语

母乳喂养不仅能补充早产儿日常所需的能量，母乳中含有多种与大脑发育有关的活性物质，更能促进早产儿大脑神经发育；另一方面，母乳能够促进早产儿胃肠道成熟、提升免疫功能，调节新生儿肠道菌群的构成，通过脑肠轴进一步调节脑功能。然而母乳喂养促进大脑发育的确切机制尚不明确，尚待未来进一步研究。

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R174

A

1671-9875（2017）03-0244-04

章瑶（1986－），女，硕士，博士在读，护士.

2016-11-04

徐鑫芬，浙江大学医学院附属妇产科医院

10.3969/j.issn.1671-9875.2017.03.012