盐酸埃克替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的临床观察

左宏波　夏云　廖立潇

摘要：目的 探討盐酸埃克替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的近期疗效及毒副反应。方法 将2014年1月～2016年6月20例非小细胞肺癌脑转移的患者行全脑放疗，放疗中同时给予甘露醇及地塞米松脱水治疗，并同期开始口服盐酸埃克替尼一直服用至疾病进展或毒副反应不能耐受为止。治疗期间不同时行其他全身抗肿瘤治疗。结果 所有患者在放疗期间均完成同步靶向治疗，中位随访时间9个月，疾病控制率为85%（17/20）。治疗期间出现的不良反应主要有皮疹、腹泻、恶心、呕吐、转氨酶升高、骨髓抑制。结论 埃克替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移近期疗效较好，毒副反应大多可耐受，对患者长期生存的影响需进一步观察。

关键词：非小细胞肺癌脑转移；放疗；埃克替尼

盐酸埃克替尼作为国内第一个也是继厄洛替尼和吉非替尼后国际上第三个EGFR-TKI药物，Ⅲ临床研究 ICOGEN[1]显示在晚期NSCLC中疗效与吉非替尼相当，但不良反应明显降低，目前已经成为国内晚期NSCLC治疗的标准药物之一。肺癌在全球范围内高居各种癌症相关死亡之首，肺癌脑转移是肺癌治疗失败及肺癌患者致死的重要原因之一，并且脑转移率在近几年越来越高[2]，全脑放疗是目前肺癌脑转移的首要治疗。但目前国内外缺乏盐酸埃克替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的疗效及安全性的相关研究报道，使得临床应用缺乏循证医学依据。本研究旨在探讨盐酸埃克替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的近期疗效及毒副反应。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择我院2014年01月～2015年12月的20例非小细胞肺癌脑转移患者，其中男性12例，女性8例，年龄36～75岁，腺癌18例，鳞癌2例，17例为EGFR突变型，3例未行EGFR基因检测，吸烟患者14例，不吸烟患者6例，既往曾行化疗患者7例，既往未行化疗患者13例。

1.2方法 20例患者均行全脑放疗，全颅两侧野对穿照射，肿瘤量40 GY/4 w，对单发病灶再缩野局部追加肿瘤量10～20GY/1～2 w，放疗中同时给予甘露醇及地塞米松脱水治疗。并同期开始口服盐酸埃克替尼125 mg，3次/d，一直服用至疾病进展或毒副反应不能耐受为止。治疗期间不同时行其他全身抗肿瘤治疗。

1.3 疗效评估 按照实体瘤疗效评价标准（RECISTI.1）进行疗效判定，疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）包括CR和PR患者，疾病控制率（DCR）包括CR、PR和SD患者。按照美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCI-CTC 3.0版）评价毒副反应。治疗开始每月复查CT，每周监测复查肝肾功能、血常规。出现不能耐受的的毒副反应、疾病进展或死亡为随访截止点。对患者的毒副反应发生率、临床疗效等情况进行观察分析。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件进行数据处理及统计分析，组间疗效和不良反应率比较应用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1随访情况 全部患者中位随访时间为9个月，最短随访时间为3个月，其中5例患者随访期间出现肿瘤进展而停止服药。

2.2临床疗效 所有患者在放疗期间均完成同步靶向治疗，疾病控制率为85%（17/20）。并根据患者性别、吸烟史、病理、EGFR突变情况、是否曾行化疗临床特征进行了分组疗效对比，见表1。

2.3不良反应 治疗期间出现的不良反应主要有皮疹、腹泻、恶心、呕吐、转氨酶升高、骨髓抑制。经对症治疗后均缓解，无患者因不良反应而停止治疗，见表2。

3 讨论

肺癌在全球范围内高居各种癌症相关死亡之首，肺癌脑转移是肺癌治疗失败及致死的重要原因之一，目前全脑放疗仍是NSCLC脑转移的标准治疗方式，但远期疗效并不理 想[3]，而全脑放疗+化疗联合治疗的疗效也是有限的[4]，此外，同步放化疗毒副作用也明显增加，很多晚期肺癌患者不能耐受同步放化疗。

近年来，以吉非替尼和厄洛替尼为代表的小分子EGFR-TKI类药物在肺癌治疗领域发挥了重要作用，已成为国际上普遍推荐的NSCLC患者的标准治疗药物[5-7]，盐酸埃克替尼是一种高效特异性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，是我国第一个具有自主知识产权的小分子靶向抗癌新药，与吉非替尼和厄洛替尼相比，在化学结构、分子作用机理、疗效等方面类似，但具有更好的安全性，适用于晚期NSCLC患者的治疗[1]。

肿瘤细胞的放射敏感度与EGFR的表达水平呈负相关，EGFR抑制剂具有明确的放射增敏作用[8]。动物试验中，盐酸埃克替尼可以通过血脑屏障，且随着剂量增加，脑脊液中药物浓度增加幅度远大于血药浓度增加幅度。盐酸埃克替尼与全脑放疗联合，既增加NSCLC伴脑转移患者的疗效，且较同步放化疗可使患者的毒副反应明显减轻。

本研究中20例患者治疗2个月后的疗效评价显示，客观有效率为45%（9/20）疾病控制率为85%（17/20），均优于ICOGEN研究[1]，可能与本研究中患者EGFR突变率较高有关。通过不同临床特征的疗效评价分析看出，性别、是否吸烟等因素对疗效无明显影响，而初治、 腺癌组疗效较好，但因标本数较少无统计学差异，EGFR突变则为优势影响因素。治疗期间的不良反应主要是皮疹、腹泻，大多为Ⅰ、Ⅱ度，患者可耐受，不需要临床处理，少数转氨酶升高及骨髓抑制患者经对症处理后很快缓解。

综上所述，盐酸埃克替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的近期疗效肯定，尤其对EGFR突变患者有效率更高，治疗相关毒副反应较轻，患者耐受性好，为非小细胞肺癌脑转移患者的治疗新选择。

参考文献：

[1]Sun Y，Shi Y，Zhang L，et al.A randomized，double blind phase Ⅲ study of icotinib versus gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） previously treated with chemotherapy（ICOGEN）[J].J Clin Oncol，2011，29（Suppl）：Abstr 7522.

[2]张贝贝，林宝钗，何春晓，等.埃克替尼治疗非小细胞肺癌脑转移的回顾性研究[J].临床肿瘤学杂志，2013，18（9）：786-789.

[3]Sundaresan P，Yehiaian-Alvandi R，Gebski V.Prognostic index to identify patients who may not benefit from whole brain radiotherapy for multipile brain metastases from lung cancer[J].J Med Imaging Radiat Oncol，2010，54（1）：69-75.

[4]Barlesi F，Gervais R，Lena H，et al.Pemetrexed and cisplarin as first-line chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer（NSCLC） with asympromatic inoperable brain metases：a multicenter phase Ⅱtrial（GSPC07-01）[J].Ann Oncol，2011，22（11）：2466-2470.

[5]Mok Ts，Wu YL，Thongprasert S，et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J].N Engl J Med.，2009，361：947-957.

编辑/翟辰万