肿瘤热疗的机理及临床研究

王晓莉+孙瑞梅

摘 要：肿瘤热疗是近年来研究的热点，因其安全有效，并在放疗与化疗的联合应用中取得了显著的疗效，逐步成为肿瘤协同治疗手段中的重要方法而广为使用。该文概述了热疗的基本概念，从肿瘤热疗的生物学机制、生理机制及临床应用等方面做了一些介绍。

关键词：肿瘤热疗 生理机制 放疗 化疗 协同

中图分类号：R19 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2016）09（a）-0181-02

热疗（hyperthermia）是恶性肿瘤综合治疗的一种方法，即通过各种致热源的热效应，加热人体全身或局部，使肿瘤组织加热至有效治疗温度范围并维持一定时间，利用正常组织和肿瘤细胞对温度耐受能力的差异，达到杀灭肿瘤细胞的治疗目的。目前热疗的升温方式主要有磁感应治疗、超声、射频、微波、激光等。

1 肿瘤热疗的生物学机制

1.1 改变细胞膜的内环境

细胞膜时热疗的靶器官，高热后可引起细胞的流动性和通透性的改变，导致细胞内环境发生变化，以妨碍经膜转运蛋白和细胞表面受体的功能，从而有效抑制肿瘤细胞的DNA、RNA的合成，促使聚合酶失活、染色体畸变，使细胞内大分子合成速度大大降低，进而抑制细胞修复。

1.2 细胞器功能受损

高温可造成许多细胞骨架散乱，细胞器功能受损，从而导致细胞死亡。如，线粒体，受热后会导致其结构破坏、粗面内质网脱颗粒，溶酶性活体升高，使肿瘤细胞内的新陈代谢受到影响，进而抑制了肿瘤细胞的呼吸，促进肿瘤细胞死亡。

1.3 抑制肿瘤细胞呼吸

高热状态下，使肿瘤细胞内呼吸受到抑制，导致无氧糖酵解增强而使乳酸浓度增加，促使pH值下降，从而促进溶酶体数量增多、活性升高，有效抑制了肿瘤细胞DNA、RNA和蛋白质的合成，加速了肿瘤细胞自我消化和死亡的过程。

1.4 诱导细胞凋亡

细胞凋亡是受基因控制并按一定程序进行的主动死亡，使凋亡的发生受多种基因的调控，与肿瘤热疗相关的基因有促进凋亡基因、抑制凋亡基因、双重作用的基因等。

2 热疗的生理机制

（1）增强机体免疫系统功能，研究显示热疗能激发机体免疫，提高机体抗肿瘤能力，并有效抑制肿瘤的转移。目前主要认为与以下机制有关：肿瘤免疫原性的改变。即高温增加膜脂质流动性，使镶嵌在细胞膜脂质双层中的抗原流动性增加，有利于抗体与抗原结合，增加肿瘤细胞的抗原性，利于体液免疫的杀伤；高热阻止抗原抗体复合物脱落，使免疫系统对靶细胞发挥细胞毒作用；高热可以直接作用于免疫系统或通过改变靶细胞性状，促进Tc增生和细胞介导免疫反应；热疗破坏、解除肿瘤细胞分泌的封闭因子、巨噬细胞移动抑制因子等。

（2）热疗治疗影响肿瘤血管血流，研究证实，肿瘤组织的温度可以高于正常组织的5 ℃～10 ℃，且肿瘤中心的温度高于其周边的温度3 ℃～7 ℃，保证了局部高热能有效杀灭肿瘤细胞。

（3）热疗治疗能提高恶心肿瘤细胞的敏感性，使癌细胞普遍处于慢性缺氧的酸性环境中。

3 热疗的临床应用

3.1 临床热疗的适宜病种

热疗应遵循以下标准：（1）该病灶用常规治疗方法包括手术、放射及化疗的治疗效果很差；（2）综合治疗能增加局部肿瘤的控制率而没有严重不良反应；（3）有足够多的病例；（4）能进行温度测量和记录；（5）在加热肿瘤区的同时不会过多地加热肿瘤附近的正常组织。根据上述标准适宜进行临床加热治疗的病种有局部或区域性复发性乳癌、头颈部肿瘤的转移性淋巴结、直肠癌、膀胱癌、前列腺肿瘤、骨和软组织肿瘤、子宫颈癌、恶性黑色素瘤等。腔内加热的适宜病种包括食管癌、直肠癌、膀胱、子宫颈癌。

3.2 热疗的分类及应用

按加温范围分类：（1）局部热疗，主要是增加局部肿瘤的治疗温度，其作用范围局限于体表投影最大直径≤30 cm的加热，主要包括浅表加热如颈部转移淋巴结合乳腺癌胸壁病灶的加热；腔内加热如食管癌、直肠癌、宫颈癌的腔内插管热疗，以及插植热疗技术。由于热作用的范围小，加热时不会引起体温的明显升高，是最安全有效的一种热疗方法，也是肿瘤热疗最常用的加热方法。实施局部加热常用热疗设备主要为微波治疗技术（如频率在433 MHz、915 MHz等微波热疗机），射频电感式和射频电容式局部透热。（2）区域热疗，主要是增加某一区域肿瘤的治疗温度，其加温的范围约占机体体积的20%～35%，加温时伴随体温升高，心率加快，血压降低。常见的热疗方法为经动脉导管热凝固术、导管热化疗术及射频热疗术等，其中采用射频环形阵列（电极）经体表进行加温，能对深部的肿瘤病变进行有效加温，主要是胸腔、腹腔、盆腔等。（3）全身热疗，主要是指全身各部位都得到加温，设法使体温（常指食道或直肠温度）保持在41.3 ℃～41.8℃，加温时间4～6 h之间，危险大，且不良反应常难以控制，因此，全身热疗的同时要做好监测心率，血压变化临床记录。实现全身热疗的方法有很多，主要包括体外血液循环加热法、远红外线辐射，全身热水浴（热传导）、高功率脉冲电磁波等加热致全身体温升高的加热方法。临床上通常与化疗的热敏药物、放射治疗联合使用，适用于原发及广泛转移肿瘤的治疗。（4）单病灶加热，主要是指对单个病灶进行加温，使该部位肿瘤组织出现凝固性坏死或变性的程度，以达到靶病灶灭活或靶病灶加温增敏放疗的治疗目的。加温时对体温影响不大，不良反应小。常见的热疗方法为聚焦超声、射频和微波治疗技术。

按加热温度分类：（1）常规高温热疗，局部温度为41 ℃～45 ℃，配合放、化疗以提高治疗效果。（2）固化热疗，加温范围50 ℃～100 ℃，可使肿瘤区组织凝固性坏死，如聚能刀、超声刀。多见于组织间加热和聚焦超声加热。（3）气化热疗（炭化），瞬间加温至200 ℃及以上温度，使肿瘤迅速炭化、气化，而不损伤正常组织，多不用于恶性肿瘤的热疗之中。例如：肠道内镜的高频电刀等。（4）亚高温热疗，加温至39.5 ℃～41.5 ℃，多用于全身性加热，能有效增加放、化疗疗效，例如远红仑式加热。

3.3 热疗和放疗综合治疗

热疗和放疗的综合协同理论依据为：（1）加温增加了肿瘤细胞放射线的敏感性。（2）加温能选择性地作用于对放射线抗拒的乏氧细胞，并使乏氧细胞对放射线敏感性提高。即加温对肿瘤中心部分处于缺氧状态的癌细胞杀伤作用特别明显，而对于加温不敏感的肿瘤周边的癌细胞，则对放射性敏感，容易被其杀伤。（3）DNA合成期（S期）细胞放射有抗拒性，但对加温敏感，加温能延迟放射以后亚致死性损伤（SLD）修复10～20 h，实验证明高热能使S期的细胞对放射线的敏感性提高3倍。

3.4 热疗和化疗的协同治疗

热疗与化疗联合应用可以起到协同作用，其中热化疗能够增强化疗药物的抗癌作用，主要基于以下原因：（1）加温使某些化疗药物（铂类、蒽环类等）的细胞毒性增强。（2）加温使肿瘤细胞膜的通透性增加，肿瘤细胞内药物浓度增高，肿瘤细胞凋亡增加。（3）加温可使DNA损伤增加，导致某些蛋白质变性，进而可能会逆转某些化疗药物的多药耐药。（4）多西紫杉醇主要作用于癌细胞的M期，而S期癌细胞对高热最敏感，因而，二者有明显的协同作用。

热疗在协同治疗中的作用，已在许多研究中得以证实，但热疗确切的生物学机制尚不很清楚，剂量学、深部精确无损测温、间隔时间等还需进一步研究。总之，要使热疗在临床应用中发挥其应有的作用，还需解决工程学、生物学等一系列问题，还需在新的领域继续探索。

参考文献

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[2] 吴东川，任庆伟，孙莉，等.热疗在肿瘤治疗中的作用[J].现代实用医学，2007，19（2）：162-163.