赫赛汀联合多西紫杉醇治疗Her—2阳性晚期转移性乳腺癌的临床观察

张友山 苗善巧

摘要：目的 观察赫赛汀联合多西紫杉醇治疗Her-2阳性晚期转移性乳腺癌的疗效及毒副反应。方法 收集经病理组织学诊断的晚期转移性乳腺癌患者25例，用RE-SIST1.1实体肿瘤评价标准进行疗效评价，按照抗肿瘤药急性及亚急性毒性反应分度标准评价疗效及毒性，用卡式评价身体状况变化。结果 所有患者均完成3～6个周期化疗，可评价疗效。全组患者中CR4例，PR12例，SD5例，PD4例，ORR为64.0%，DCR为84.0%，中位PFS为10.8月（95%CI：9.7～11.3个月），1年生存率88.0%。毒副反应主要为骨髓抑制为主，多为I～II度，患者可以耐受，经对症处理，不影响继续化疗。第一次输注赫赛汀后有2例患者出现寒战、发热，经对症处理后缓解。结论 赫赛汀联合多西紫杉醇治疗Her-2阳性晚期转移性乳腺癌的疗效确切，毒副反应轻微，患者耐受性较好，值得临床进一步研究推广。

关键词：转移性乳腺癌；赫赛丁；多西紫杉醇；联合治疗

近年来我国乳腺癌发病率与病死率具有年轻化、逐年上升的趋势，乳腺癌是危害女性健康的主要恶性肿瘤之一，具有较高的术后复发率与转移率，Her-2高度表达的乳腺癌患者预后多数较差[1]。赫赛丁（Hereeptln，HCP）是一种以Her-2蛋白为靶点的人源化单克隆抗体，也是第一个以癌基因为靶点的分子靶向药物，目前被应用于Her-2高度表达的乳腺癌患者术后治疗中[2]。单用HCP对Her-2高度表达的乳腺癌具有较好的临床疗效，而与化疗药物联合应用疗效优于单用HCP或单用化疗药物者，提示HCP与化疗药物联合使用具有明显的协同作用或叠加效果，利于患者术后生存期的延长与生活质量的提高[3-4]。现将我科2014年4月～2016年6月使用赫赛丁联合多西紫杉醇治疗Her-2阳性转移乳腺癌25例临床资料报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 2014年4月～2016年6月确诊为晚期乳腺癌患者为25例，均为女性，年龄32～65岁，中位年龄48岁。所有患者经免疫组织化学染色法显示Her-2（+++）或Fish方法检测Her-2显示过表达，至少有一个按RESIST标准可测量或可评估的靶病灶，ECOC评分0～2分，入组患者无化疗禁忌症。

1.2方法 赫赛汀以负荷剂量8 mg/kg，静脉滴注，随后第22 d起每3 w以6 mg/kg給药，静脉滴注。联合多西紫杉醇75 mg/m2，静脉滴注>1h，d1。使用多西紫杉醇前常规给予地塞米松、西米替丁、苯海拉明进行预处理。上述方案每3 w为1周期，至少治疗2个周期，2周期无进展的患者给予4～6周期治疗。化疗前常规给予托烷司琼5 mg静脉注射，以减轻胃肠道反应，同时给予保护肝脏、营养心肌、保护胃黏膜等药物。化疗过程中定期复查血常规，必要时给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗。每周期治疗前复查血常规、心电图及肝肾功能，每6 w复查心脏彩超检查LVEF，如低于50%或较治疗前绝对值下降>16%，则暂时停用赫赛丁。

1.3疗效评价 每2周期根据RE-SIST1.1实体肿瘤评价标准进行疗效评价。分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。有效（ORR）为CR+PR，临床获益率为（DCR）为CR+PR+SD，CR或PR于4 w后进行确定。治疗2周期后出现明显进展者，作为早期进展病历，停止使用临床药物，但要统计疗效和毒性。

1.4安全性分析 毒性作用按照WHO抗肿瘤药急性及亚急性毒性反应分度标准分为0（无）、I（轻度）、II（中度）、III（重度）、IV（威胁患者生命）5级。

1.5统计学方法 采用SPSS 13.0统计学软件，计算资料采用χ2检验，设P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1疗效 入组患者25例均按照此方案完成3～6周期临床治疗，并可评价疗效及不良反应。其中CR4例（16%）、PR12例（48%）、SD5例，（20%）PD4例（16%），ORR为64%，DCR为84%，中位PFS为10.8月（95%CI：9.7～11.3个月），1年生存率88%。

2.2毒副反应 25例均可评价毒副作用，主要为骨髓抑制、消化道反应、周围神经毒性。其中中性粒细胞减少发生率为100%，其中III～IV级4例（16%），给予重组人粒细胞刺激因子治疗后均恢复正常，未合并严重感染。III级贫血4例（16%），III级血小板减少3例（12%），未发生血小板减少性出血，非血液學毒性主要为I～III级，表现为疲乏（52%）、恶心、呕吐（84%）、其他毒副反应如周围神经毒性、腹泻便秘、肝功异常等发生率较低且轻微，无治疗相关性死亡，未观察到过敏反应的发生，见表1。

3 讨论

Her-2（表皮生长因子受体-2）是由原癌基因Her-2/neu编码的185KD的跨膜受体，是表皮生长因子酪氨酸蛋白激酶受体家族的成员，研究显示有20%～30%复发转移性乳腺癌患者HER-2呈现过表达。临床研究发现，HER-2过表达的晚期转移性乳腺癌患者对化疗和内分泌治疗效果欠佳[1]，并且这型乳腺癌在临床上表现为预后差和复发转移快[2]。

赫赛丁学名曲妥珠单粇，是一种针对Her-2高纯度蛋白重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，它也是第一个针对Her-2阳性的乳腺癌的分子靶向药物赫赛丁能够抑制促分裂素原化蛋白激酶（MAPK）活性和（P13K/AKT）信号转导通路上调抗癌蛋白P53和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白P27，使得肿瘤细胞停滞于G1期，从而抑制肿瘤的生长[6]。曲妥珠单抗的临床应用改善了HER-2阳性乳腺癌患者的预后，改变了乳腺癌患者的诊治模式，是乳腺癌药物治疗的重要突破[3]。其与化疗联合在乳腺癌的新辅助，辅助治疗以及针对复发转移乳腺癌治疗均发挥着重要作用。多西紫杉醇目前广泛用于复发转移乳腺癌患者解救治疗和术后辅助治疗中，但Her-2过度表达能否预测肿瘤细胞对紫杉类药物反应目前尚无定论。如Sjostrom等[4]，对多西紫杉醇治疗MBC的回顾性分析显示：Her-2过表达并不能预测肿瘤细胞对紫杉醇药物的敏感性。有研究发现，对Her-2过度表达的晚期转移性乳腺癌患者，多西紫杉醇与Heceptin联用较多西紫杉醇单药治疗可提高延长PFS和OS[5]。

本组结果显示：赫赛丁联合多西紫杉醇在临床治疗后ORR为64.0%，DCR为84.0%，中位PFS为10.8月（95%CI：9.7～11.3个月），1年生存率88.0%。药物毒副作用反应为中性粒细胞减少发生率为100%，其中III～IV级4例（16%），给予重组人粒细胞刺激因子治疗后均恢复正常，未合并严重感染。III级贫血4例（16%），III级血小板减少3例（12%），未发生血小板减少性出血，非血液学毒性主要为I～III级，表现为疲乏（52%）、恶心、呕吐（84%）、其他毒副反应如周围神经毒性、腹泻便秘、肝功异常等发生率较低且轻微，无治疗相关性死亡，未观察到过敏反应的发生。

通过这一结果提示赫赛汀联合多西紫杉醇治疗Her-2阳性晚期转移性乳腺癌的疗效确切，毒副反应轻微，患者耐受性较好，值得临床进一步研究推广。

参考文献：

[1]吴春华.赫赛丁治疗HER-2阳性转移性乳腺癌疗效观察[J].医药论坛杂志.2011.32（17）：103-104.

[2]廉波.赫赛丁联合环磷酰胺表阿霉素5-氟尿嘧啶治疗人表皮生长因子受体2过表达乳腺癌患者的阶段性疗效观察[J].中国肿瘤临床与康复.2013.20（3）：197-200.

[3]夏恪迪，张馨木，张赢予. 赫赛汀治疗HER-2过度表达晚期乳腺癌的疗效观察[J].中国厂矿医学，2007，01：25-26.

[4]狄根红，沈镇宙，邵志敏.赫赛汀在转移性乳腺癌治疗中的应用和进展[J].实用癌症杂志， 2003（06）.

[5]任毅行，王桂玲.曲妥珠单抗治疗HER-2阳性乳腺癌的耐药机制及新疗法探索[J].生命科学，2012，24（5）：421-427.

[6]李波.曲妥珠单克隆抗体治疗乳腺癌研究进展[J].中华乳腺病杂志（电子版），2010，4（1）：36-40.

编辑/金昊天