轻症脑梗死rt-PA静脉溶栓的疗效及安全性观察

张幼林 郑 华 崔 颖 曾一君 张海燕 郑永真

首都医科大学丰台教学医院神经内科 北京 100071

·论著·

轻症脑梗死rt-PA静脉溶栓的疗效及安全性观察

张幼林 郑 华 崔 颖 曾一君 张海燕 郑永真

首都医科大学丰台教学医院神经内科 北京 100071

目的 观察静脉注射阿替普酶(rt-PA)治疗急性轻症脑梗死患者的临床疗效及安全性。方法 采用前瞻性研究方法，收集110例起病4.5 h内、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≤7分的轻症脑梗死患者的临床资料，其中试验组53例接受rt-PA静脉溶栓治疗，对照组57例接受常规治疗，通过分析患者基线资料及溶栓后24 h、7 d NIHSS和改良Rankin量表(mRS)评分、90 d的 mRS 评分及治疗期间的颅内出血转化、其他部位出血、药物过敏、死亡等不良事件，评估试验治疗方案的有效性和安全性。结果 在2组患者人口学特征、影像学特点、实验室检查、神经功能评分等基线资料中，既往脑出血史对照组显著高于试验组，差异有统计学意义(P<0.05)，而其他基线资料2组间差异无统计学意义(P>0.05)。 24 h后试验组NIHSS、mRS评分均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；7 d后试验组NIHSS、mRS评分同样低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；90 d时试验组mRS为0分、0～1分的比例显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。安全性方面2组中轻型出血转化各1例，无过敏及死亡病例，差异无统计学意义(P>0.05)，但颅外少量局限性出血等不良反应，试验组显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 轻症脑梗死接受rt-PA静脉溶栓有效和相对安全。

脑梗死；阿替普酶；有效性；安全性

脑梗死是一类严重威胁人类健康的疾病，具有发病率高、致残率高、致死率高、治疗费用高等特点。在脑梗死超早期开展的阿替普酶(alteplase，rt-PA)静脉溶栓，被证实为最有效的三大治疗手段之一(卒中单元、阿司匹林、rt-PA静脉溶栓)[1]。NINDS研究证实了rt-PA治疗急性脑梗死的有效性和安全性[2]，自1996年，rt-PA被美国食品药品监督管理局批准用于治疗3 h内急性脑梗死以来，时间窗、适应证等方面不断调整[3-4]。但轻症脑梗死一直被认为是rt-PA静脉溶栓禁忌证，但近年来文献表明轻症脑梗死患者不再作为rt-PA静脉溶栓禁忌，因此轻症脑梗死溶栓比例增加使得整体溶栓比例显著上升，且轻型脑梗死患者可像重型脑梗死患者一样获益于静脉溶栓治疗[5-6]。为了解超急性期轻症脑梗死患者rt-PA静脉溶栓治疗的疗效与安全性，以便更好地指导临床工作，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011-01—2016-01在我院神经内科接受治疗符合入组标准的急性轻型脑梗死患者共110例，急性脑梗死的诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》公布的标准[7]，男76例，女34例；年龄38～79岁，平均(59.65±10.41)岁。其中53例患者接受rt-PA静脉溶栓为试验组，男38例；女15例；平均年龄58.15岁。余57例因各种原因未接受rt-PA静脉溶栓患者为对照组，男38例，女19例，平均年龄61.04岁。

1.2 入组标准 (1)年龄18～80岁；(2)发病至接受治疗时间≤ 4.5 h；(3)头部CT排除颅内出血改变，且影像学上无早期大面积梗死改变；(4)脑神经功能损害的体征持续1 h以上；(5)NIHSS评分≤7；(6)患者和(或)其家属签署知情同意书。

1.3 排除标准 参照美国缺血性脑卒中早期处理指南的排除标准，其他包括NIHSS>7的中重度脑梗死患者及溶栓后动脉桥接取栓患者。

1.4 统计学方法 收集患者基本资料：人口学特征：性别、年龄、高血压史、冠心病史、房颤病史、糖尿病史、吸烟史、饮酒史、脑梗死史、脑出血史、肾功能不全史；实验室检查：白蛋白(ALB)、空腹血糖、同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸、尿蛋白定性、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)；影像学特征(幕上或幕下梗死、病灶所在侧别)；神经功能评分：NIHSS、改良Rankin评分(mRS评分)。同时收集治疗过程中的相关不良事件及不良反应：脑出血转化(HT)、过敏、其他部位出血、死亡及评价溶栓治疗24 h和7 d时神经功能评分：NIHSS评分、mRS评分、90 d mRS评分等，并在2组间进行比较。

1.5 治疗方法 试验组选用德国勃林格英格翰公司生产的rt-PA(商品名爱通立)50 mg/支(批准文号：S20110052)或20 mg/支(批准文号：S20110051)。用药剂量0.9 g/kg，溶解为1 mg/mL浓度，10%于1 min内推注，90%在1 h内滴完，并按溶栓流程常规监测神经功能、生命体征变化，24 h后复查头颅CT后，酌情口服拜阿司匹林等抗血小板药物治疗；对照组入院后即给予口服拜阿司匹林等抗血小板药物治疗，同时2组均给予降脂、改善循环、肢体及吞咽康复等常规治疗等。

1.6 疗效及安全性评判 疗效评价：分别记录2组治疗后24 h、7 d的神经功能评分(NIHSS评分、mRS评分)，并在2组间行对比分析，同时记录2组间90 d的mRS评分，比较2组0分、0～1分、0～2分等患者比例。安全性评价：比较用药后脑出血转化、其他部位出血(牙龈出血、舌尖出血、穿刺部位出血)、药物过敏、临床死亡等不良反应或不良事件。

2 结果

2.1 2组基线资料比较 人口学特征方面，对照组脑出血史显著高于试验组，连续校正卡方检验提示差异有统计学意义(P=0.049)，考虑与溶栓病人的选择等有关，其他基线资料2组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者基线资料比较

注：a：连续校正卡方检验；b：Mann-Whitney秩和检验

2.2 2组治疗后不同时间段神经功能比较

2.2.1 24 h后2组NIHSS评分、mRS评分比较：试验组24 h后NIHSS评分0～10分，中位数2分，对照组24 h后NIHSS评分0～9分，中位数3分，Mann-Whitney秩和检验提示2组间差异有统计学意义(P=0.000)；试验组24 h后mRS评分0～4分，中位数1分，对照组24 h后mRS评分0～4分，中位数2分，Mann-Whitney秩和检验提示2组间差异有统计学意义(P=0.000)。

2.2.2 7 d后2组NIHSS评分、mRS评分比较：试验组7 d后NIHSS评分0～8分，中位数0分，对照组7 d后NIHSS评分0～10分，中位数3分，Mann-Whitney秩和检验提示2组间差异有统计学意义(P=0.000)；试验组7 d后mRS评分0～5分，中位数0分，对照组7 d后mRS评分0～4分，中位数2分，Mann-Whitney秩和检验提示2组间差异有统计学意义(P=0.001)。

2.2.3 90 d后2组mRS评分比较：试验组90 d后mRS评分0～4分，中位数0分，对照组90 d后mRS评分0～4分，中位数1分，Mann-Whitney秩和检验提示2组间差异有统计学意义(P=0.007)。2组mRS频数分布见表2，进一步分析提示：试验组0分、0～1分的比例显著高于对照组，分别为69.8% vs 47.4%、86.8% vs 61.4%，2组间差异有统计学意义(P分别为0.017、0.003)；但2组间0～2分患者比例分别为94.3%和87.7%，2组间差异无统计学意义(P=0.227)；2组间大部分患者mRS评分在2分以内，3分及以上的中重度残障者比例较低，分别为5.7%、12.3%，2组间差异均无统计学意义(P=1.0)。

表2 2组治疗后24 h、7 d、90 d神经功能评分分布比较 [n(%)]

注：b：Mann-Whitney秩和检验；c：Fisher确切概率法计算

2.3 2组间不良事件及不良反应比较 2组脑出血转化各1例，均为出血1型[3]，未造成任何神经功能恶化，治疗上未给予特殊处理，统计分析提示2组间差异无统计学意义(P=1.0)。试验组在rt-PA静脉溶栓治疗过程中共记录其他部位出血17例/次，其中牙龈出血(13例)、舌尖出血(3例)、鼻出血(1例)、穿刺部出血(0例)，对照组间未见其他部位出血，所有出血患者出血量极少，均给予局部压迫或动态观察等处理，待rt-PA静滴结束后，出血短时内停止，试验组其他部位的出血显著高于对照组，提示2组间差异有统计学意义(P=0.000)。2组均无药物过敏及临床死亡病例。见表3。

表3 2组不良事件及不良反应比较 [n(%)]

注：c：Fisher确切概率法计算

3 讨论

在实际应用中，rt-PA已被临床反复证实安全有效，但在单纯轻型缺血性脑卒中人群中进行的研究不多，尽管轻型卒中或小卒中具体定义众多，目前临床上尚无统一规定[8]。据美国跟着指南走项目一项研究[9]采用NIHSS评分≤7分定义为轻型脑梗死，可纳入绝大部分轻度功能残障的急性脑梗死患者。轻症脑梗死因为神经功能缺损不重，既往临床上未引起足够重视，研究表明症状较轻的急性脑梗死患者，并非临床结局一定完美：在2 h内到达医院的93 517例患者中，约31.2%(29 200例)轻症脑梗死患者(NIHSS≤7)未纳入溶栓治疗，其中28.5%的未溶栓患者出院时不能独立行走：包括323例(1%)患者死亡，另外7 732例(28.5%)患者出院时仍不能独立行走，其临床转归明显不如短暂性脑缺血发作患者[8]。即使是在NIHSS<4分的患者，90 d时仍有15%患者存在中度神经功能障碍[10]。相反，一项注册研究对890例轻症卒中(基线NIHSS评分<5分)患者进行配对分析发现，接受溶栓治疗的轻型脑梗死(NIHSS<5)患者中，90 d临床转归显著较好(OR=1.49，95%CI=1.17～1.89；P<0.001)，每增加1例转归良好患者需要治疗的轻症卒中病8～14例[11]。

本研究表明，接受rt-PA静脉溶栓后的轻症脑梗死患者神经功能短期内迅速改善，不管是24 h还是7 d，基于NIHSS、mRS评分比较均显示rt-PA静脉溶栓优于常规治疗。长期观察90 d时患者mRS评分为0分、0～1分的比例，试验组均显著高于对照组，2组间差异有统计学意义，提示轻症脑梗死患者接受rt-PA静脉溶栓时显著增加完全无症状和无残障患者的比例；2组间mRS在0～2分的比例分别为94.3%和87.7%，尽管2组间差异无统计学意义，但试验组仍高于对照组，且对照组mRS为2分的轻度残障患者比例较高。同时mRS为3分及以上的中重度残障的比例2组分别为5.7%和12.3%，试验组低于对照组，证实了轻症脑梗死患者接受rt-PA静脉溶栓后的远期疗效显著。对照组中重度残障的患者比例与Ohara等[12]的研究结果相似，72例在治疗时间窗内未接受静脉溶栓的轻症卒中患者中发现15%(11例)转归较差，入院后出现神经功能恶化是轻症卒中患者转归不良的最主要原因。若对NIHSS评分为0～7分的患者进行MRI进行检查发现，rt-PA静脉溶栓可显著减少轻症脑梗死患者梗死体积，增加了血管再通机会[13]，这可能是rt-PA静脉溶栓增加良好预后的原因之一。

rt-PA是一种重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂，可激活纤维蛋白溶解酶原并转变为有活性的纤溶蛋白溶解酶，降解新鲜血栓中的纤维蛋白以发挥溶栓作用，具有高度血栓蛋白亲和力及选择性，这是临床上出现HT等不良事件的原因，也是临床医生担心出血风险理论依据。出血转化特别是症状性出血转化(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)一直是rt-PA静脉溶栓重点关注的不良事件，考虑到溶栓治疗的风险较大，临床医生更愿意对轻症卒中患者采取保守治疗而非溶栓治疗。但2014年一项关于轻症卒中患者溶栓治疗安全性的汇总分析共纳入12项临床研究的831例轻症卒中患者，结果表明溶栓治疗后sICH的合并发生率为2.4%，在NIHSS评分为3～6分的患者中，sICH发生率有升高趋势[14]，但整体上风险并不高，并且导致rt-PA静脉溶栓后出血转化、临床死亡等的原因是多因素的，并非仅限于NIHSS评分。另一项纳入6 756 例患者的Meta分析可见轻症脑梗死患者接受rt-PA静脉溶栓不一定是效果最好的，但一定是最为安全的，特别是NIHSS在4分以下者，无1例致死性出血转化病例[15]。在亚洲人群中，NIHSS≤5分的患者在接受标准剂量rt-PA静脉溶栓后，90 d时mRS为0～1分患者比例与对照组相比，OR值为1.68，同时无症状性颅内出血转化及3个月时临床死亡发生率2组间差异无统计学意义。2015年一项回顾性分析对5 910例轻症脑梗死(基线NIHSS评分≤5分)患者溶栓治疗的安全性进行评价时发现，溶栓治疗后相关并发症风险并不常见，sICH发生率为1.8%，危及生命或重度全身性出血发生率为0.2%[16]。相比既往文献报道，本研究中2组颅内出血转化率并不高，但观察组其他部位的出血发生率显著高于对照组，近1/3的接受rt-PA静脉溶栓的轻症脑梗死患者出现其他部位非致命性出血，出血量不大，局部压迫等处理后症状消失，并未对患者预后及治疗产生任何影响，且2组均未出现临床死亡及药物过敏反应等不良事件，所以NIHSS评分在7分以下的轻型脑梗死患者接受rt-PA静脉溶栓是相对安全的，但仍需前瞻性、大样本随机对照研究进一步提供更为充分的证据。

综上所述，轻型脑梗死患者接受rt-PA静脉溶栓后可在短期内改善患者神经功能，显著增加90 d内完全无症状和无残障患者的比例，尽管存在一定比例的非颅内部位局限性出血事件的风险，但rt-PA静脉溶栓对轻型脑梗死患者来说仍是相对安全的。

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(收稿2016-08-05)

Observation of safety and effectiveness of intravenous thrombolysis with rt-PA in patients with mild acute cerebral infarction

ZhangYoulin，ZhengHua，CuiYing，ZengYijun，ZhangHaiyan，ZhengYongzhen

DepartmentofNeurology，theFengtaiTeachingHospitalofCapitalMedicalUniversity，Beijing100071，China

Objective To observe the safety and effectiveness of intravenous thrombolysis with alteplase(rt-PA)in patients with mild acute cerebral infarction.Methods This was a prospective study.We selected clinical data originating from 110 cases who met the inclusion criteria containing onset within 4.5 h and NIHSS scores ≤7 points.53 cases in observation group accepted intravenous thrombolysis with rt-PA and 53 cases in control group accepted conventional treatment.The data in baseline，NIHSS and mRS scores 24 h and 7 days after thrombolysis，mRS scores 90 days after thrombolysis and adverse events such as cerebral hemorrhage transformation，bleeding in other places，drug allergy and death were analyzed to evaluate the safety and effectiveness.Results Among the data in baseline including demographic charateristics，imaging features，laboratory indices，neurological function scores and so on，except for history of cerebral hemorrhage which was significantly higher in control group compared with observation group(P<0.05)，other data showed no differences between two groups(P>0.05).In addition，both 24 h and 7 d after thrombolysis，the NIHSS and mRS scores in the observation group were obviously lower than those in the control group(P<0.05).On the 90th day the observation group disclosed higher proportion in getting a mRS score of zero or one(P<0.05).One case had cerebral hemorrhage transformation and no one had drug allergy and death in each group，with no statistical differences(P<0.05)，but bit limited bleeding outside cranium which was higher in the observation group showed significant difference(P<0.05).Conclusion Intravenous thrombolysis with rt-PA in the treatment of mild acute cerebral infarction is effective and relative safe.

Ccerebral infarction；Alteplase；Effectiveness；Safety

北京市丰台区卫生系统科学研究项目(编号 2014-34)

R743.33

A

1673-5110(2017)02-0001-04