癌细胞不死性机制简介

陈兆亮 康 珍

(河北省秦皇岛市第一中学 066006) (河北省秦皇岛市燕山大学附属中学 066006)

正常的细胞经过原代培养后仍然能够保持正常的二倍体核型，大多数细胞经传代培养繁殖到40～50代，就会逐渐衰老、凋亡。但是，癌细胞不再受机体的控制，其遗传物质发生改变，形态结构和表面物质等都发生变化，在适宜条件下能无限增殖。癌细胞获得不死性的机制涉及多个方面。

1 活性氧自由基机制

自由基又称游离基，是具有非偶电子的基团或原子。外界环境中的阳光辐射、空气污染、吸烟、农药等都会使人体产生更多的活性氧自由基。这些氧自由基可作为一种细胞内的信使分子，通过氧化蛋白质上面的巯基，改变蛋白质的结构，进而改变蛋白质的功能。活性氧自由基对于癌细胞的产生有着重要影响，可以影响癌细胞的表型以及对于治疗策略的响应；可以激活HIF-1，进而上调糖酵解、血管再生以及其他细胞代谢的基因表达，从而有利于普通细胞向癌细胞转化和癌细胞的分裂[1]。

2 端粒保护和端粒酶催化机制

在机体中，新生细胞会不断补充肺部、皮肤、肝脏及其他组织的细胞。然而，很多人类细胞都不能无限分裂，这是由于细胞每分裂一次，位于染色体末端的染色体就会缩短一点。端粒是染色体末端富含TG序列的DNA重复片段，从功能角度来讲，端粒更像是鞋带末端的金属箍一样，保护鞋带不易散开。虽然正常细胞有减缓端粒DNA损失的保护机制，即：端粒会通过“吞食”任何突出的DNA末端形成的一种套索样的T型环状结构来保护染色体。一种名为端粒重复结合因子2(TRF2)的蛋白是维持端粒结构完整性的关键蛋白[2]，TRF2可以压缩DNA，这对于T环的形成非常重要；同时，DNA链会沿着TRF2复合物进进出出，在复合物内部，DNA可以缠绕在TRF2上，随后多个TRF2分子就会聚集在一起形成DNA环状结构，从TRF2蛋白结构中凸现出来，从而加强端粒保护染色体末端的能力，减缓端粒DNA的损失。但即使如此，随着细胞分裂次数的增加，端粒会逐渐缩短，缩短到一定程度即引起染色体不稳定从而启动细胞程序性死亡。

癌细胞的无限分裂能力与其具有高水平的端粒酶活性有关。端粒酶是一种专门的核糖核蛋白的逆转录酶，其可以重建端粒使得细胞无限分裂[3]。端粒酶在肿瘤细胞中能大量表达，在机体的干细胞、免疫细胞和发育中的胚胎细胞中也可成功表达，但在正常细胞中却罕见其表达。Artandi实验室[3]研究鉴定出一种被称作TCAB1的蛋白，发现该蛋白能够将端粒酶复合体携带到细胞核中一个被称作卡哈尔体(cajal body)的加工区域，端粒酶通过与包被染色体末端的TPP1蛋白相互作用而被结合到端粒上，给新复制出的染色体末端添加帽子结构，阻止染色体渐进性缩短，从而保证癌细胞长时间的分裂。

近年来，科学家还发现有一些肿瘤细胞并不依赖于端粒酶来维持端粒的长度，而是利用其他染色体末端的端粒为模板，通过同源重组补充短的端粒序列或者利用体内端粒序列的端粒环来滚环复制延伸端粒，这些被称之为“端粒延长替代机制[4]”。

3 癌细胞迁移时的修复机制

正常细胞只有在细胞分裂前才会打开核膜，其他时候核膜完整性良好，以防止细胞核、细胞质内的内含物混合。但生物机体中诸如免疫细胞之类的细胞会通过自身扭曲挤入其他细胞之间的狭窄缝隙中，这就会导致细胞核膜破裂，核、质内含物混合。由于核膜不能快速修复，细胞质中的一些酶会降解细胞自身的DNA，导致这些细胞死亡。

研究发现[5]，癌细胞穿过狭窄缝隙受到挤压时，不仅会破坏核膜，还会导致细胞的DNA遭受损伤，DNA双链断裂。但由于癌细胞自身具有核膜快速修复机制，一种被称作转运必需内体分选复合物(ESCRT-III)的复合体会堵住核膜上的裂口，阻止核、质内含物混合。这样，细胞就有时间修复发生断裂的DNA，使癌细胞在遭受DNA损伤后能够因为快速修复而存活下来，并保证迁移到体内新位点的癌细胞能够顺利增殖和生长。

4 备用能源物质供应机制

癌细胞的代谢过程与正常细胞有很大不同，癌细胞的快速增殖意味着对能量的需求会显著增加，而葡萄糖是癌细胞的主要营养来源，癌细胞对葡萄糖的利用速率是正常细胞的几十倍甚至几百倍。但当葡萄糖变得缺乏时，癌细胞不仅需要与机体其他细胞争夺葡萄糖和其他营养物质，还能使用备用营养物质以维持细胞在恶劣环境下继续生长和存活。来自加拿大麦吉尔大学、美国华盛顿大学圣路易斯分校、俄罗斯ITMO大学以及英国布里斯托大学的科学家对葡萄糖供应减少情况下肺癌细胞的应答情况进行研究，发现一些肺癌细胞会在葡萄糖缺乏情况下转变它们对“食物”的偏好，转而使用谷氨酰胺[6]。一种叫做PEPCK的酶在癌细胞中过度表达，对癌细胞代谢进行重新编程，帮助它们将谷氨酰胺转变成能量和生物合成过程中所需的各种原料以维持细胞增殖生长。通过这一改变，癌细胞不仅能够保持存活，还可以在饥饿情况下继续保持增殖。