促肾上腺皮质激素非依赖性双侧肾上腺大结节样增生3例并文献复习

张涛 郑丽丽 李冲 王志芳 张丽侠

(郑州大学第一附属医院 内分泌科 河南 郑州 450052)

·案例报道·

促肾上腺皮质激素非依赖性双侧肾上腺大结节样增生3例并文献复习

张涛 郑丽丽 李冲 王志芳 张丽侠

(郑州大学第一附属医院 内分泌科 河南 郑州 450052)

目的 探讨促肾上腺皮质激素非依赖性双侧肾上腺大结节样增生(AIMAH)的临床特点。方法 回顾性分析3例AIMAH患者的临床及实验室资料，结合相关文献进行讨论。结果 1例患者具有典型的库欣综合征(CS)临床表现及生化异常，小剂量地塞米松抑制试验(LDDST)及大剂量地塞米松抑制试验(HDDST)均不被抑制。2例患者血、尿皮质醇正常或轻度升高，LDDST不被抑制，无典型CS表现，仅存在高血压、糖尿病等非特异性症状。3例患者影像学均表现为双侧肾上腺大结节样增生改变。结论 AIMAH是库欣综合征中病因独特临床亚型，有其独特的临床特点及病理改变，部分患者表现为亚临床库欣综合征。

库欣综合征；促肾上腺皮质激素；肾上腺大结节样增生

促肾上腺皮质激素(ACTH)非依赖性肾上腺皮质大结节样增生(AIMAH)是一种罕见的肾上腺皮质增生性疾病，在库欣综合征(CS)形成病因里所占比例<1%。近年来随着影像诊断技术的进步，AIMAH检出率不断提高。随着皮质醇分泌水平的变化，AIMAH可出现不同的临床症状，表现为亚临床AIMAH、临床AIMAH，治疗方法各不相同。本文对2003年至2015年收治的3例AIMAH患者的临床资料进行分析，探讨该病的临床特点。

1 病例介绍

病例1 男，39岁。因“高血压6 a，体检发现肾上腺占位1周”于2014年8月11日入院。患者于2008年10月出现阵发性头痛、头晕，测血压200/110 mm Hg，给予拜新同60 mg/d、倍他乐克50 mg/d、盐酸特拉唑嗪2 mg/d治疗，血压控制差，血压波动在(140～160)/(86～110) mm Hg。糖尿病病史1 a，皮下注射胰岛素治疗，血糖控制可。1周前体检CT示双侧肾上腺体积增大，多发占位。体格检查：血压160/110 mm Hg，呈向心性肥胖，满月脸，水牛背，多血质，皮肤菲薄，颈后部脂肪垫增厚，面部毳毛增多，腋下、下腹部、大腿内侧可见暗红色梭形皮纹，心肺腹检查未见异常。血浆ACTH 8∶00为4.1 pg/ml(正常范围7.2～63.3 pg/ml)，16∶00为3.6 pg/ml(正常范围4～32 pg/ml)；血浆皮质醇(F)8∶00为753 ng/ml(正常范围171～536 ng/ml)，16∶00为612 ng/ml(正常范围64～327 ng/ml)；尿游离皮质醇(UFC)778 nmol/24 h(正常范围73～372 nmol/24 h)。LDDST及HDDST均不被抑制。CT示双侧肾上腺明显增大，多个结节融合成团，增强后呈轻度强化(图1)。垂体MRI未见异常。骨密度示腰椎部重度骨质疏松。异常受体表达兴奋试验显示，GnRH试验中血F较基线升高26.5%，呈部分阳性。而体位试验、标准餐试验、垂体后叶素试验、西沙比利试验血F均无明显升高。2014年9月10日行右侧肾上腺全切术，术中见右肾上腺8 cm×5 cm×3 cm，呈灰黄色弥漫性结节样改变，质中。病理检查切片行HE染色，光镜下见整个肾上腺皮质被大小不等的增生结节充满，结节主要由亮细胞组成，结节间正常皮质结构和髓质消失。术后未行激素替代治疗，症状部分缓解。2015年7月复查测血压150/100 mm Hg，血浆ACTH 8∶00为4.6 pg/ml，16∶00为3.6 pg/ml；血浆F 8∶00为501 ng/ml，16∶00为352 ng/ml；UFC 546 nmol/24 h。再次行LDDST及HDDST均不被抑制。2015年7月23日行左侧肾上腺部分切除术，术中见被切部分肾上腺呈多结节样，质软。病理改变同前。术后口服强的松5 mg/d至今，CS表现消失。2015年12月复查测血压130/90 mm Hg，血浆ACTH 8∶00为4.9 pg/ml，16∶00为3.9 pg/ml；血浆F 8∶00为201 ng/ml，16∶00为131 ng/ml。

注：A：水平位；B：冠状位。箭头所示，双侧肾上腺失去正常形态，由多个大小不等的，低密度结节组成，结节强化不明显。

图1 AIMAH患者肾上腺CT表现

病例2 女，60岁。因“高血压20 a，发作性升高2个月”于2003年7月20日入院。患者于1983年8月出现头晕、头痛，测血压180/100 mm Hg，给予复方降压片6片/d治疗，血压控制差，头痛、头晕时有发作。入院前2个月出现发作性血压升高，发作时血压达200/98 mm Hg，伴头晕、头痛、四肢乏力，当地医院CT考虑双侧肾上腺良性占位。既往糖尿病20 a，未规律用药。体格检查：血压160/96 mm Hg，无多血质、满月脸、水牛背、向心性肥胖。血浆ACTH 8∶00为11.2 pg/ml，16∶00为7.6 pg/ml；血F 8∶00为480 ng/ml，16∶00为270 ng/ml；UFC 258 nmol/24 h。LDDST不被抑制，HDDST被抑制。CT示双侧肾上腺不规则明显增大结节样肿块影，增强后均匀强化。MRI示垂体无异常。体位试验中血浆皮质醇较基线升高54%。而进食标准餐和GnRH试验西沙比利试验血浆皮质醇均无明显升高。因体位试验阳性，给予倍他乐克50 mg/d、硝苯地平缓释片10 mg/d。4个月后测血压145/90 mm Hg，患者要求手术。术中见右肾上腺6 cm×4 cm×3 cm，表面布满0.5～3.0 cm结节。病理检查见右肾上腺皮质呈大结节样增生，结节由呈条索状排列的亮细胞及巢状分布的致密细胞组成，结节间皮质呈非压迫性萎缩，髓质未见增生。术后段期口服强的松，血压降至130/80 mm Hg。术后10 a无Nelson征出现。

病例3 男，53岁。因“肾上腺占位1 d”于2015年1月21日入院。患者于2005年3月出现头晕、头痛，测血压156/110 mm Hg，给予卡托普利75 mg/d或心痛定30 mg/d，共10 a，血压波动在130～150/70～90 mm Hg。糖尿病病史11 a，口服降糖药物治疗，血糖控制可。1 d前体检CT示：双侧肾上腺占位。体格检查：血压140/96 mm Hg，无满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤紫纹，心肺腹检查无异常。血浆ACTH 8∶00 为15.22 ng/ml，16∶00为131 ng/ml；血浆F 8∶00为726 ng/ml，16∶00为301.1 ng/ml；UFC 407 nmol/24 h。LDDST不被抑制，HDDST被抑制。CT示：双侧肾上腺多发结节，考虑腺瘤，增强后呈轻中度强化。垂体MRI未见异常。GnRH试验、垂体后叶素试验中血F较基线分别升高69.9%、26.8%，呈阳性。而体位试验、标准餐试验、西沙比利试验、HCG及HMG试验血浆F均无明显升高。2015年11月29日行左侧肾上腺部分切除术，术中见被切部分肾上腺呈金黄色多结节样，质中。病理改变同前。术后短期口服强的松，血压降至130/88 mm Hg。

2 讨论

2.1 发病机制 AIMAH最早由Kirschner等于1964年报道，当时认为是由F依赖ACTH刺激分泌增加使双侧肾上腺呈结节样增生，最后逐渐发展为自主分泌过度，而抑制垂体ACTH分泌。但目前多数学者认为其发生机制，不是由ACTH依赖性到ACTH非依赖性，且目前已证实AIMAH可由非ACTH引起，已发现精氨加压素、胃抑肽、儿茶酚胺、黄体生成素、5-羟色胺等在肾上腺异常表达可导致AIMAH[1-2]。AIMAH绝大多数为散发病例，Vezzosi等[3]分析数篇有关家系的报道后认为该病呈常染色体显性遗传。本病多数患者临床表现相对不充分，可能与患者肾上腺皮质细胞生成皮质类固醇的酶活性较低，生成皮质醇量相对较少有关[4]。

2.2 临床表现 AIMAH是CS的一种单独的临床亚型，比较少见。大多数的AIMAH有较典型的皮质醇增多症表现，如本组例1有典型的CS临床表现：满月脸、水牛背、向心性肥胖，且血浆F和UFC均明显升高，LDDST及HDDST均不被抑制，术后病理证实为AIMAH。但有些仅以高血压、糖尿病为主要症状，经影像学检查发现双侧肾上腺结节样增生，进而生化及病理学检查证实为AIMAH。如本组2例以高血压表现为主，临床有CS的不典型临床表现，虽血浆F正常，UFC正常，但LDDST不被抑制，术后病理检查证实为AIMAH。本组例3无CS表现，血浆F、UFC轻度升高，LDSST不被抑制，术后病理证实为AIMAH。此两例均诊断为亚临床AIMAH。近年临床表现及皮质醇异常不明显的亚临床AIMAH报道逐渐增多，有报道[4]1例亚临床AIMAH患者肾上腺大结节样病变时无CS临床表现，血浆F正常，但ACTH明显降低，随访7 a后才出现CS表现，说明有的AIMAH进展缓慢。有研究表明[5]，AIMAH导致皮质醇合成增加是由于肾上腺细胞数量增多，而非每个细胞合成能力增加所致，肾上腺细胞内类固醇合成酶表达减少和前体物质水平增加也说明肾上腺细胞合成激素能力不足，因此部分患者仅表现为亚临床CS。综合文献报道，AIMAH特点如下：①大多数有CS表现，也有部分仅有高血压、糖尿病等非特异性表现。②血F升高，ACTH水平低下或正常，LDDST和(或)午夜1 mg地塞米松试验不被抑制，皮质醇增多不依赖ACTH调节[6-7]。③没有PPNAD的临床病理学特点。④影像学检查发现双侧肾上腺结节，可为1个或多个，直径大于0.4 cm。⑤病理特点为肾上腺存在单个或多个结节，光镜下增生的结节由大透明细胞和小致密细胞组成，胞核呈圆形或卵圆形，胞核可见分叶，轮廓不清，无有丝分裂。结节间皮质萎缩。⑥双侧肾上腺切除后无Nelson综合征发生。

2.3 鉴别诊断 ①库欣病、异位ACTH综合征、先天性肾上腺皮质增生症(CAH)。CAH自幼发病，通过皮质醇治疗可使增生的肾上腺消退。库欣病和异位ACTH综合征是由于长期ACTH过量分泌导致双侧肾上腺弥漫性增生，少数患者甚至出现1个或几个大结节，但血浆ACTH水平常升高，手术纠正ACTH的异常分泌后肾上腺形态随之恢复正常，表明该病肾上腺增生是依赖ACTH的，与AIMAH截然不同。②原发性色素结节性肾上腺皮质增生(PPNAD)。PPNAD是一种罕见的不依赖ACTH的双侧肾上腺增生病变，发病年龄早，症状轻，常有Carney综合征表现。但PPNAD者肾上腺体积小，其肾上腺多发结节直径一般<6 mm，胞浆有脂褐色沉着，因此易与AIMAH区别[8-9]。③分泌F的肾上腺皮质腺瘤，二者同属ACTH非依赖性CS，但肾上腺皮质腺瘤多为单侧病变，极少双侧病变，腺瘤常有明确的包膜及肿瘤的病理特点，结合病理，易于鉴别。

2.4 治疗 既往认为AIMAH最有效的治疗为双侧肾上腺切除术，但术后需应用糖皮质激素终身替代治疗。因此研究AIMAH治疗的新方法便十分重要。张波等[9]认为，单侧肾上腺切除可改善大多数患者的CS表现，避免皮质功能低下。如本组例3采用单侧肾上腺切除术，术后高血压和糖尿病症状均明显改善，术后无皮质功能低下发生。有学者采用β受体阻滞剂联合单侧肾上腺切除治疗AIMAH，也取得较好的疗效[10]。本组例2亦采用β受体阻滞剂联合单侧肾上腺切除治疗，血压控制较前明显好转。临床研究显示，采用单侧肾上腺全切+对侧次全切可有效缓解症状，且术后长期应用糖皮质激素替代治疗的概率小[11]。本组例1采用单侧肾上腺全切+对侧次全切，术后患者CS症状消失，血压、血糖明显改善，术后口服小剂量糖皮质激素，皮质醇降至正常。对不能耐受手术者，可试行甲吡酮药物治疗[4]。

综上，AIMAH为CS的独立少见类型，以高血压、糖尿病等非特异性症状就诊患者可行肾上腺影像学及实验室检查，以明确有无AIMAH。随着对AIMAH发病机制的了解，药物治疗AIMAH将成为可能，有待于更多的临床观察研究。

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郑丽丽，E-mail：zhengli63162@126.com。

R 586.2

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.02.024

2016-03-22)