BFM90方案与Hyper CVAD方案对不同年龄T淋巴母细胞淋巴瘤患者的疗效对比

董萌 张明智 陈清江

(郑州大学第一附属医院 肿瘤中心 河南 郑州 450000)

BFM90方案与Hyper CVAD方案对不同年龄T淋巴母细胞淋巴瘤患者的疗效对比

董萌 张明智 陈清江

(郑州大学第一附属医院 肿瘤中心 河南 郑州 450000)

目的 对比分析不同化疗方案对T淋巴母细胞淋巴瘤患者的疗效。方法 回顾性分析59例T淋巴母细胞淋巴瘤患者的临床资料，对比BFM90方案及Hyper CVAD 方案对T淋巴母细胞淋巴瘤的治疗效果。结果 40岁以下患者中，21例(46.7%)单独应用BFM90方案，客观缓解率(objective response rate，ORR)为84.0%，完全缓解率(complete remission，CR)为56.0%，2 a总生存率(overall survival，OS)和无进展生存期(progress free survival，PFS)分别为62.3% 和54.4%；14例(31.1%)单独应用Hyper CVAD方案，ORR为84.2%，CR率为26.3%，2 a OS率和PFS率分别为31.6% 和16.1%。40岁以上患者中，2例(14.3%)单独应用BFM90方案，1例就诊后1个月死亡，1例治疗后存活至今；12例(85.7%)患者单独应用Hyper CVAD方案，ORR为77.8%，CR率为44.4%，2 a OS率和PFS率分别为8.3%和8.3%。结论 在小于40岁患者中，与Hyper CVAD 方案相比，BFM 90方案有较好的预后；在大于40岁患者中，两种方案预后无明显差别。

T淋巴母细胞淋巴瘤；BFM90方案；Hyper CVAD 方案；化疗；年龄

T淋巴母细胞淋巴瘤(T lymphoblastic lymphoma，T-LBL)在儿童及青少年中多见，男性发病率高于女性，约占儿童非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)的30%，在成人NHL中的比例<2%。根据2016版WHO淋巴造血系统肿瘤分型[1]，T-LBL因为与急性T淋巴细胞白血病(T acute lymphoblastic leukimia，T-ALL)有共同的细胞学及组织学特性，从而被归为前驱T细胞淋巴瘤/白血病。目前，对于T-LBL的化疗多采用白血病样方案，例如BFM 90、Hyper CVAD等方案。但是，该病成年患者总体预后较差，国内外大宗报道不多。本研究对郑州大学第一附属医院收治的59例T-LBL患者进行回顾性分析，对比分析不同化疗方案的疗效。

1 材料和方法

1.1 病例资料 59例T-LBL患者为2010年12月至2015年12月郑州大学第一附属医院住院患者，经淋巴结/骨髓组织病理学、细胞组织化学、免疫组织化学、流式细胞术分型及细胞遗传学等确诊，诊断及分类采用2016年WHO淋巴造血组织肿瘤的分类标准。

1.2 治疗方案及疗效评价 59例患者中，23例单纯采用BFM 90方案(泼尼松、长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、博来霉素、6-巯基嘌呤)，22例患者单纯采用Hyper CVAD方案(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、甲强龙)，其余患者治疗方案中含有放疗及干细胞移植。小于40岁患者中，21例患者采用BFM90方案，14例患者采用Hyper CVAD方案。大于40岁患者中，2例患者采用BFM90方案，8例患者采用Hyper CVAD方案。10例患者在化疗取得完全缓解(complete remission，CR)或部分缓解(partial remission，PR)后行造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)。诱导方案结束时评价疗效，根据实体瘤的疗效评价标准进行评价。

1.3 随访 采用门诊随访或电话随访。随访时间自确诊之日开始，随访截止日期为2016 年9月。总生存时间指就诊开始日期至死亡、最后随诊日期或截止观察日期，以月为单位。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件进行生存分析。用Kaplan-Meier法计算累计生存率及中位生存期，用Log-rank 法比较组间生存率，多因素分析采用Cox多因素回归模型，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征 59例患者首发症状以表浅肿块多见，约占40.7%；其次为胸闷、憋气、胸痛，占28.8%。中位发病年龄27岁(5～77岁)，男∶女=4.9∶1。其中，39例(66.1%)按照美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分为0～2分，Ⅲ/Ⅳ期患者49例(83.1%)；24例(40.7%)出现B症状；53例(89.8%)出现纵膈占位；骨髓侵犯27例(45.8%)患者；36例(61.0%)乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)升高；14例(23.7%)白蛋白水平异常；浆膜腔积液31例(52.5%)。

2.2 疗效及生存分析 中位随访时间为16个月(1～46个月)，2 a OS率和PFS率分别为41.3%和35.2%，中位OS和PFS分别为20个月和 11个月(见图1)。OS单因素分析结果见表1。BFM 90组与Hyper CVAD组PFS比较，差异有统计学意义(P=0.011)；白蛋白水平下降组与白蛋白正常组PFS比较，差异有统计学意义(P=0.001)。COX多因素分析显示，BFM 90组与Hyper CVAD组OS、PFS比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

图1 59例淋巴瘤患者总体OS(A)和PFS(B)

变量化疗方案BFM90组HyperCVAD组白蛋白水平下降组正常组LDH水平升高组正常组IPI/aaIPI评分低危-低中危组中高位-高危组OS32.672±4.00017.088±3.10610.159±1.93328.032±2.81818.971±2.50530.780±4.09629.278±3.66621.254±2.759t6.76214.1095.2894.557P0.0100.0000.0210.033

表2 T淋巴母细胞淋巴瘤预后的COX多因素分析结果

40岁以下患者中，BFM90方案客观缓解率(ORR)为84.0%，CR率为56.0%，2aOS率和PFS率分别为62.3% 和54.4%；HyperCVAD方案ORR为84.2%，CR率为26.3%，2aOS率和PFS率分别为31.6% 和16.1%，儿童白血病方案组与成人白血病方案组OS、PFS比较，差异有统计学意义(POS=0.044，PPFS=0.023)(图2A、2B)。40岁以上患者中，2例患者(14.3%)应用BFM90方案，1例就诊后1个月死亡，1例治疗后存活至今；12例(85.7%)应用HyperCVAD方案，ORR为77.8%，CR率为44.4%，2aOS率和PFS率分别为8.3%和8.3%。儿童白血病化疗方案组与成年人白血病化疗方案组OS、PFS比较，差异无统计学意义(POS=0.585，PPFS=0.544)(图2C、2D)。

A：<40岁年龄组两种方案PFS率曲线；B：<40岁年龄组两种方案OS率曲线；C：≥40岁年龄组两种方案PFS率曲线；D：≥40岁年龄组两种方案OS率曲线。

图2BFM90方案和HyperCVAD方案对不同年龄患者的生存分析

巩固治疗方面，10例患者诱导治疗后达到完全缓解或部分缓解，行HSCT作为巩固治疗，余患者继续采用传统化疗方案巩固治疗。10例行造血干细胞移植患者年龄均大于18岁，小于40岁。在全体患者中，HSCT组与单纯化疗组OS比较，差异无统计学意义(P=0.066)。在成年患者中，HSCT组与单纯化疗组OS比较，差异有统计学意义(P=0.024)。

3 讨论

本研究中，中位发病年龄为27岁，男女比例为4.9∶1，49例(83.1%)为Ⅲ/Ⅳ期，纵膈占位53例(89.8%)，骨髓侵犯32例(54.3%)，LDH升高36例(61.0%)，这些表现与杨萍等[2]、Cortelazzo等[3]国内外文献所报道的结果一致。IPI/aaIPI评分(P=0.033)、化疗方案(P=0.019)、LDH水平升高(P=0.021)，就诊时白蛋白水平下降(P<0.001)是T-LBL患者OS不良预后因素。其中，化疗方案(P=0.011)和就诊时白蛋白水平(P=0.001)为患者PFS不良预后因素，与杨萍等[2]、Jin等[4]报道的结果不完全相同，可能与发病区域相关。

T-LBL侵袭程度高，临床过程凶险，传统的NHL化疗方案CR率只能达到10%～72%，DFS仅为23%～53%。Sandlund等[5]将ALL方案用于T-LBL患者并取得较好的CR率。但是对于年轻患者，儿童白血病方案(BFM90)较成人白血病方案(HyperCVAD)可以取得较好的临床缓解率；对于中老年患者，两者效果不明显。研究发现，在119例T-LBL成人患者中，儿童白血病方案GRAALL-LYSALL03对成人T-LBL患者CR率可达到90%，然而3aEFS率为63.3%，OS率为69.2%；在40岁以下的T-LBL成人患者中，BFM90方案较HyperCVAD和ECOGE2993可得到明显的获益，在大于40岁的患者中，两组方案疗效差别不大[6]。

本研究中59例患者的中位生存期为20个月，2aOS率及PFS率分别为41.3%和35.2%。40岁以下患者中，儿童白血病方案(BFM90)与成人白血病方案(HyperCVAD)ORR差别不大，但在CR率、2aOS率、PFS率方面存在明显差异；BFM90组在OS和PFS方面与HyperCVAD组比较，差异有统计学意义(POS=0.044，PPFS=0.023)。40岁以上患者中，BFM90组与HyperCVAD组OS、PFS比较，差异无统计学意义(POS=0.585，PPFS=0.544)。该研究与前期国内外文献的报道一致，说明在儿童及年轻患者中，儿童白血病方案优于成人白血病方案；在中老年患者中，儿童白血病方案与成人白血病方案对预后的影响无明显差别。

10例患者在化疗后序贯接受造血干细胞移植，年龄均小于40岁，1例死于移植后淋巴细胞增殖性疾病，2例死于移植后复发。本研究认为，T-LBL患者不能从化疗后HSCT中获益(P=0.066)。然而，Litzow等[8]认为HSCT在复发难治的成人患者中起到重要的作用。Fortune等[9]进行31例T-LBL回顾性研究发现，21例患者在首次完全缓解后接受异基因造血干细胞移植，5a无事件生存率(EFS)与OS率均为57%，提示HSCT是一种有效的治疗方案。上述文献与本研究存在差异，这可能和本研究中样本量较少有关。

总之，T-LBL是一种高侵袭性非霍奇金淋巴瘤，临床过程凶险，预后极差，易发生纵膈肿块及骨髓侵犯。在40岁以下患者中，儿童白血病方案优于成人白血病方案；40岁以上患者中，两者疗效无明显差异。

[1]SwerdlowSH,CampoE,PileriSA,etal.The2016revisionoftheWorldHealthOrganizationclassificationoflymphoidneoplasms[J].Blood,2016,127(20):2375-2390.

[2] 杨萍,赵伟,景红梅,等.30例T淋巴母细胞淋巴瘤患者临床特点及疗效分析[J].中国实验血液学杂志,2016,24(4):1056-1060.

[3]CortelazzoS,PonzoniM,FerreriAJ,etal.Lymphoblasticlymphoma[J].CritRevOncolHematol,2011,79(3):330-343.

[4]JinX,ZhaoHF,YuY,etal.AnalysisofclinicalcharacteristicsandprognosticfactorsofprimarymediastinalT-celllymphoblasticlymphoma[J].ZhongguoShiYanXueYeXueZaZhi,2013,21(2):377-382.

[5]SandlundJT,PuiCH,ZhouY,etal.Effectivetreatmentofadvanced-stagechildhoodlymphoblasticlymphomawithoutprophylacticcranialirradiation:resultsofStJudeNHL13study[J].Leukemia,2009,23(6):1127-1130.

[6]LepretreS,TouzartA,VermeulinT,etal.Pediatric-likeacutelymphoblasticleukemiatherapyinadultswithlymphoblasticlymphoma:Thegraall-lysa1103study[J].JClinOncol, 2016,34(6):572-580

[7]ZhuMY,WangH,HuangCY,etal.AchildhoodchemotherapyprotocolimprovesoverallsurvivalamongadultswithT-lymphoblasticlymphoma[J].Oncotarget,2016,7(25):38884-38891.

[8]LitzowMR,FerrandoAA.HowItreatT-cellacutelymphoblasticleukemiainadults[J].Blood,2015,126(7):833-841.

[9]FortuneA,O′LearyH,GilmoreR,etal.T-lymphoblasticleukemia/lymphoma:asinglecenterretrospectivestudyofoutcome[J].LeukLymphoma,2010,51(6):1035-1039.

Comparative study on the efficacy of BFM90 regimen and Hyper CVAD regimen in the treatment of patients with T lymphoblastic lymphoma in different ages

Dong Meng, Zhang Mingzhi, Chen Qingjiang

(DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450000,China)

Objective To compare the efficacy of BFM90 regimen and Hyper CVAD regimen in the treatment of patients with T lymphoblastic lymphoma in different ages. Methods Based on the retrospective analysis of the clinical data of 59 patients with T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LBL), the infiuence of different chemotherapy regimens were compared. Results The objective response rate(ORR) and complete remission(CR) rate of BFM 90 were 84.0% and 56.0% in patients under 40 years old, respectively. The 2-year overall survival(OS) rate and progression free survival (PFS) rate were 62.3% and 54.4% respectively. Moreover, the ORR and CR of Hyper CVAD were 84.2% and 16.1% respectively. The 2-year OS rate and PFS rate were 31.6% and 16.1% respectively. For patients over 40 years old, 2 cases (14.3%) received BFM 90, 1 case died after diagnosis, 1 patient was still alive. 12 cases (85.7%) were applied with Hyper CVAD. 2-year OS rate and PFS rate were 8.3% and 8.3% respectively. The ORR was 77.8%, and CR rate was 44.4%. Conclusion In term of outcomes of patients less than 40 years old, there was an significantly different in prognosis between BFM 90 and Hyper CVAD. Difference cann’t be observed between two chemotherapy regimens in patients more than 40 years old.

T-lymphoblastic lymphoma; BFM90 regimen; Hyper CVAD regimen; chemotherapy; age

河南省教育厅科学技术研究重点项目(科技攻关计划)(14B320033)。

陈清江，Email：qingjaing_c@163.com。

R 733.71

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.02.002

2016-11-22)