脑出血与蛛网膜下腔出血后β-内啡肽和促性腺激素释放激素水平变化研究

王 广，罗 超，彭 形，蒋光明，谈 俊，吴海波，蒋光元，肖 刚，吴 琳，吴 斌

·论著·

脑出血与蛛网膜下腔出血后β-内啡肽和促性腺激素释放激素水平变化研究

王 广*，罗 超，彭 形，蒋光明，谈 俊，吴海波，蒋光元，肖 刚，吴 琳，吴 斌

目的 动态观察脑出血(ICH)及蛛网膜下腔出血(SAH)后β-内啡肽、促性腺激素释放激素(GnRH)水平，探讨ICH、SAH丘脑应激反应的差异。方法 分别选取2014年5月—2016年5月于重庆市中医院神经外科住院的符合纳入标准的自发性ICH患者38例为ICH组，自发性SAH患者26例为SAH组。同期选取于本院行腰穿麻醉术的无神经系统疾病患者20例为对照组。分别检测并记录对照组患者入院时血浆、脑脊液中β-内啡肽、GnRH水平，ICH组、SAH组患者入院时及入院1、3、7、14、30 d血浆、脑脊液中β-内啡肽、GnRH水平。结果 ICH组根据剔除标准剔除18例，最终纳入20例；SAH组根据剔除标准剔除6例，最终纳入20例。ICH组、SAH组入院时及入院1、3、7、14、30 d血浆、脑脊液β-内啡肽水平高于对照组(P<0.05)；SAH组入院时及入院1、3、7、14、30 d血浆、脑脊液β-内啡肽水平高于ICH组(P<0.05)。ICH组、SAH组入院时及入院1、3、7、14、30 d血浆、脑脊液GnRH水平高于对照组(P<0.05)；SAH组入院时及入院1、3、7、14、30 d血浆、脑脊液GnRH水平高于ICH组(P<0.05)。结论 β-内啡肽和 GnRH参与ICH、SAH下丘脑应激反应，ICH下丘脑应激反应比SAH轻，监测血液、脑脊液β-内啡肽、GnRH水平对脑损伤程度判定及预后评估有重要临床意义。

脑出血；蛛网膜下腔出血；β内啡肽；促性腺激素释放激素

王广,罗超,彭形,等.脑出血与蛛网膜下腔出血后β-内啡肽和促性腺激素释放激素水平变化研究[J].中国全科医学，2017，20(6)：673-677.[www.chinagp.net]

WANG G,LUO C,PENG X,et al.Changes of β-endorphin and gonadotropin releasing hormone after cerebral hemorrhage and subarachnoid hemorrhage[J].Chinese General Practice，2017，20(6)：673-677.

脑损伤尤其是颅脑创伤、蛛网膜下腔出血(SAH)、脑卒中等后会出现神经内分泌功能异常[1-3]。研究证实，脑脊液、血浆中均有β-内啡肽和促性腺激素释放激素(GnRH)[4-5]。目前有关脑出血(ICH)、SAH急性期及亚急性期神经内分泌功能变化的动态观察研究相对较少[6]，同时ICH及SAH对神经内分泌功能的影响程度是否存在差异目前尚不清楚。本研究对自发性ICH、SAH患者血浆、脑脊液中β-内啡肽、GnRH水平进行动态观察，以期初步阐明其变化规律，为指导自发性ICH、SAH临床治疗及预后评估提供试验依据及资料参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 分别选取2014年5月—2016年5月于重庆市中医院神经外科住院的符合纳入标准的自发性ICH患者38例为ICH组，自发性SAH患者26例为SAH组。纳入标准：(1)年龄18～75岁，性别不限；(2)符合自发性ICH、自发性SAH的诊断标准[7-8]，并经CT检查确诊；(3)无严重全身疾病；(4)无影响β-内啡肽、GnRH水平的疾病。排除标准：(1)既往患有神经系统疾病(颅脑创伤、颅内肿瘤、颅内感染等)者；(2)既往患有严重脑、心、肝、肾、肺等重要脏器器质性病变及功能障碍者；(3)既往患有血液系统疾病(血小板计数减少、弥漫性血管内凝血等)者；(4)哺乳期或妊娠期妇女；(5)既往患有精神疾病及体质过敏者。同期选取于本院行腰穿麻醉术的无神经系统疾病患者20例为对照组。纳入与排除标准：一般入院常规实验室检查、血压、心电图正常，均排除心、脑、肝、肾等影响β-内啡肽、GnRH水平的疾病。本研究患者均知情同意，且本研究经重庆市中医院伦理委员会审批通过。

1.2 研究方法 对照组患者于入院时采集肘静脉血5 ml，其脑脊液标本来源于腰穿麻醉术时脑脊液外溢弃液3 ml。ICH组、SAH组患者分别于入院时及入院1、3、7、14、30 d采集肘静脉血5 ml、脑脊液3 ml。血液、脑脊液标本均装入EP管内置于80 ℃恒温水浴锅中5 min，2 500 r/min离心30 min(离心半径15 cm)，取上清液，放入-40 ℃冰箱保存待测。

严格参照说明书，采用放射免疫分析法(RIA)分别检测患者血浆、脑脊液中β-内啡肽、GnRH水平。其中β-内啡肽检测试剂盒购于上海斯信生物科技有限公司；GnRH检测试剂盒购于上海杏宜生物科技有限公司。

剔除标准：(1)依从性差，观察期内失访者；(2)临床判断不适宜入选者(出血量>30 ml，治疗过程中手术干预、脑干出血、ICH破入脑室等)。

2 结果

2.2β-内啡肽水平比较 3组入院时及入院1、3、7、14、30d血浆、脑脊液β-内啡肽水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。其中ICH组、SAH组入院时及入院1、3、7、14、30d血浆、脑脊液β-内啡肽水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；SAH组入院时及入院1、3、7、14、30d血浆、脑脊液β-内啡肽水平高于ICH组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.3GnRH水平比较 3组入院时及入院1、3、7、14、30d血浆、脑脊液GnRH水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。其中ICH组、SAH组入院时及入院1、3、7、14、30d血浆、脑脊液GnRH水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；SAH组入院时及入院1、3、7、14、30d血浆、脑脊液GnRH水平高于ICH组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

3 讨论

基础研究发现，下丘脑是中枢神经系统内各种具有分泌功能的神经元的密集部位，其生理功能复杂，是连接神经系统和内分泌系统的重要枢纽；到达下丘脑的神经输入均能触发神经内分泌细胞分泌释放因子，促使垂体的分泌细胞分泌各种促激素释放激素，控制和调节靶腺激素的代谢，因此垂体分泌的各种活性物质可从神经通路和体液通路影响动物体内环境的生理过程[9]。β-内啡肽主要是下丘脑基底内侧弓状核内神经元分泌的前阿黑皮素(POMC)的31肽酶裂解片断，在中枢神经系统作用广泛并与垂体功能关系密切；GnRH是主要由下丘脑内侧基底神经元分泌释放的10肽激素，生理条件下GnRH的主要作用是调控性腺轴各级水平的活动，维持性腺生理功能并与垂体功能关系密切。基础研究发现，β-内啡肽和GnRH除已发现的生理作用外，还参与体内多系统的应激反应，被认为是参与损伤应激的重要因子，可导致脑组织血流灌注下降，神经元水肿，中枢神经系统功能抑制，意识障碍加重[10-13]。ICH、SAH使颅内压增高、脑组织结构破坏，直接或间接地影响下丘脑功能，本研究对自发性ICH、SAH患者血浆、脑脊液中β-内啡肽、GnRH水平进行动态观察，以期初步阐明其变化规律。

表1 3组患者不同时间血浆、脑脊液β-内啡肽水平比较±s，ng/L)

注：ICH=脑出血，SAH=蛛网膜下腔出血；a为对照组入院时检测指标；与对照组比较，bP<0.05;与ICH组比较，cP<0.05

表2 3组患者不同时间血浆、脑脊液GnRH水平比较

注：a为对照组入院时检测指标；与对照组比较，bP<0.05;与ICH组比较，cP<0.05

本研究结果显示，ICH组、SAH组入院时及入院1、3、7、14、30 d血浆、脑脊液β-内啡肽、GnRH水平高于对照组，SAH组入院时及入院1、3、7、14、30 d血浆、脑脊液β-内啡肽、GnRH水平高于ICH组，表明SAH组丘脑应激反应重于ICH组，但具体原因目前尚不完全清楚，本研究组推测可能原因为[14]：(1)SAH后血液流至蛛网膜下腔，红细胞破裂、血红蛋白降解，引发血管活性物质局部聚集，从而刺激局部血管致使脑血管痉挛，与此同时由垂体上、下动脉构成的腺垂体周围微血管丛在脑血管痉挛后出现狭窄或闭塞，垂体的灌注受到影响，从而导致下丘脑-垂体轴功能改变；(2)SAH后血凝块的直接压迫使脑组织结构出现移位、破坏，损伤下丘脑功能，导致下丘脑-垂体轴功能改变；(3)SAH后Willis环周围血肿形成，压迫下丘脑与垂体柄；(4)SAH后血液破入脑室系统，下丘脑被直接侵袭，促使垂体激素分泌增多；(5)SAH后的应激反应使垂体激素分泌增多；(6)SAH早期，下丘脑和垂体细胞本身损伤，腺垂体的微血管丛断裂，内分泌细胞中的激素释放入血，因此血液中垂体激素水平的高低与下丘脑-垂体的受损程度有一定相关性；(7)SAH后患者出现剧烈的头痛以及意识障碍等临床症状，引发机体产生应激反应，下丘脑-垂体-靶腺轴分泌的多种激素参与机体的应激反应，机体受到的刺激越重，应激反应就越强，相应激素在血液循环中的水平则越高；(8)SAH后血液的刺激以及血肿的形成使得颅内压增高，出现脑水肿，间接压迫下丘脑和垂体柄，脑水肿的加重影响下丘脑功能；(9)SAH后7～9 d时处于脑血管痉挛高峰期，可导致垂体和下丘脑出血坏死和纤维化，垂体柄的病变使垂体门静脉的血供受损从而引起腺垂体梗死。

本研究结果提示β-内啡肽和GnRH参与ICH、SAH急性期下丘脑应激反应，因此本研究组推测：临床上动态监测ICH、SAH急性期β-内啡肽和GnRH水平，对判定脑损伤程度可能有重要临床意义，同时有助于预测脑血管痉挛的发生，对于脑血管痉挛的治疗及预防患者病情进行性加重有重要意义[15]。本研究结果亦提示β-内啡肽和GnRH参与ICH、SAH亚急性期下丘脑应激反应，表明在疾病治疗和恢复过程中动态监测血液、脑脊液β-内啡肽、GnRH水平变化，对临床疾病转归可能有重要的预测价值[16-17]。然而，由于限于本研究所选择患者的特殊性，未能进行形态及功能指标的监测，下一步需要针对ICH、SAH下丘脑应激反应存在差异的具体机制及β-内啡肽和GnRH是否参与ICH、SAH急性期脑损伤进行研究。

综上所述，β-内啡肽和 GnRH参与ICH、SAH下丘脑应激反应，ICH下丘脑应激反应比SAH轻，监测血液、脑脊液β-内啡肽、GnRH水平对脑损伤程度判定及预后评估有重要临床意义。

作者贡献：王广、罗超进行文章的构思与设计；王广、罗超、彭形进行研究的实施与可行性分析；王广、肖刚、吴琳、吴斌进行数据收集；王广、谈俊、吴海波进行数据整理；王广、吴海波、蒋光元进行统计学处理；王广、罗超、蒋光明进行结果的分析与解释；王广、罗超、彭形撰写论文，进行论文的修订、英文的修订；王广、彭形负责文章的质量控制及审校；王广、罗超对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

Changes of β-endorphin and Gonadotropin Releasing Hormone after Cerebral Hemorrhage and Subarachnoid Hemorrhage

WANGGuang*,LUOChao,PENGXing,JIANGGuang-ming,TANJun,WUHai-bo,JIANGGuang-yuan,XIAOGang,WULin,WUBin

DepartmentofNeurosurgery,ChongqingTraditionalChineseMedicineHospital,ChongqingInstituteofTraditionalChineseMedicine,Chongqing400021,China

Objective To observe the levels of β-endorphin and gonadotropin releasing hormone(GnRH) dynamically after the intracerebral hemorrhage(ICH) and subarachnoid hemorrhage(SAH),and explore difference of thalamus stress reaction between ICH and SAH.Methods According to the inclusion criteria,38 patients with spontaneous ICH and 26 patients with spontaneous SAH in the Department of Neurosurgery of Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital from May 2014 to May 2016 were respectively selected into ICH group and SAH group.At the same time,20 patients without neurological disease who underwent lumbar puncture anesthesia in the same hospital were selected as control group.The levels of β-endorphin and GnRH in plasma and cerebrospinal fluid of patients at admission in control group,and the levels of β-endorphin and GnRH in plasma and cerebrospinal fluid of patients at the 1st,the 3rd,the 7th,the 14th,and the 30th day of admission in ICH group and SAH group were detected and recorded.Results According to the exclusion criteria,18 cases were excluded,and finally 20 cases were enrolled in ICH group;while 6 cases were excluded,and finally 20 cases were enrolled in SAH group.The levels of β-endorphin in plasma and cerebrospinal fluid at admission and at the 1st,the 3rd,the 7th,the 14th,and the 30th day of admission in ICH group and SAH group were higher than those in control group(P<0.05);the levels of β-endorphin in plasma and cerebrospinal fluid at admission and at the 1st,the 3rd,the 7th,the 14th,and the 30th day of admission in SAH group were higher than those in ICH group(P<0.05).The levels of GnRH in plasma and cerebrospinal fluid at admission and at the 1st,the 3rd,the 7th,the 14th,and the 30th day of admission in ICH group and SAH group were higher than those in control group(P<0.05);the levels of GnRH in plasma and cerebrospinal fluid at admission and at the 1st,the 3rd,the 7th,the 14th,and the 30th day of admission in SAH group were higher than those in ICH group(P<0.05).Conclusion β-endorphin and GnRH participate in the hypothalamus stress reaction after SAH and ICH.The hypothalamus stress reaction after SAH is stronger than that after ICH.Monitoring β-endorphin and GnRH levels in blood and cerebrospinal fluid is of important clinical significance in determining the severity of brain injury and assessing its prognosis.

Cerebral hemorrhage;Subarachnoid hemorrhage;Beta-endorphin;Gonadotropin-releasing hormone

第三军医大学2015年度“创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室开放基金”资助项目(SKLKF201505)；重庆市中医院院内培育课题(2014-2-22)

R 722.151 R 743.35

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.008

2016-09-15；

2016-12-21)

400021 重庆市中医院 重庆市中医研究院神经外科

*通信作者：王广，副主任医师；E-mail：wangzi1680@sina.com

*Correspondingauthor:WANGGuang,Associatechiefphysician;E-mail:wangzi1680@sina.com