强化他汀对急性心力衰竭伴2型糖尿病病人内皮功能的影响

朱旖 王蕾蕾 徐慧莲 程海

强化他汀对急性心力衰竭伴2型糖尿病病人内皮功能的影响

朱旖 王蕾蕾 徐慧莲 程海

目的 探讨强化他汀治疗对急性心力衰竭(心衰)伴2型糖尿病(T2DM)病人内皮功能的影响。 方法 将100例急性心衰伴T2DM病人随机分为2组,每组50例。在急性心衰常规治疗的基础上,强化组给予阿托伐他汀40 mg/d治疗,对照组给予阿托伐他汀10～20 mg/d治疗。分别检测治疗前和治疗7 d后病人的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),脑钠肽(BNP)和内皮微粒(EMPs)水平,强化组检测治疗前后丙氨酸氨基转移酶(ALT)和血清肌酸激酶(CK)水平，并观察强化组不良反应。随访2组病人离院后30 d内心血管事件的发生情况。 结果 与治疗前比较,治疗7 d后对照组仅BNP水平明显下降,强化组BNP、LDL-C、EMPs水平均显著下降(P<0.01);治疗后2组间比较,EMPs水平差异有统计学意义(P<0.01)。强化组30 d内心血管病事件发生率为14.0%,较对照组(34.0%)显著下降(P=0.019)。强化组ALT升高7例,CK升高3例,没有发生严重药物性肝损病例。 结论 强化他汀治疗可显著降低急性心衰合并T2DM病人的EMPs水平,降低心血管事件发生率。

急性心力衰竭; 2型糖尿病; 他汀; 内皮功能

心力衰竭(heart failure, HF)病人依据指南给予药物治疗和器械治疗，30 d内因HF发作再入院率为25%，5年存活率为50%[1],这意味着目前指南不能完全控制HF病人心血管事件的发生。内皮功能障碍是HF发病机制之一,改善内皮功能可以改善心衰预后[2]。

他汀是羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,除降低血脂水平外,还具有减轻炎症反应,稳定动脉粥样斑块和保护血管内皮功能等作用[3]。但是他汀对HF病人的影响有争议[4-7]。需要探讨可以从他汀治疗中获益的HF人群。本研究旨在探讨强化阿托伐他汀对急性心力衰竭(AHF)合并2型糖尿病(T2DM)病人内皮功能的影响,现报道如下。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选取2013年3月到2014年3月在江苏省老年医院急诊中心就诊的AHF[8]合并T2DM[9]病人100例。所有病人入组前已经服用阿托伐他汀>1月,排除肝肾功能异常病人。入选病人均签署知情同意书,按照随机原则1∶1分为2组,其中干预组50例,对照组50例。2组病人性别、年龄、吸烟率、合并疾病,就诊即时心功能、随机血糖、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和脑钠肽(BNP)水平差异均无统计学意义。见表1。

1.2 治疗方法 对照组给予利尿剂、正性肌力药物、血管扩张剂,血管紧张素转化酶抑制剂等常规急性心衰治疗措施,同时口服阿托伐他汀10～20 mg/d,强化组在常规急性心衰治疗基础上,服用阿托伐他汀40 mg/d。

1.3 观察指标 治疗前和治疗7 d后检测病人LDL-C、BNP和内皮微粒(EMPs)变化情况。强化组于治疗前后测定丙氨酸氨基转移酶(ALT)和血清肌酸激酶(CK),评估安全性。随访并记录所有病人离院后30 d内的心血管事件。EMPs测定：采集病人外周血5 ml于枸橼酸抗凝管中,离心后收集贫血血小板血浆,取

表1 2组病人基本情况比较(n=50)

2 结果

2.1 治疗前后2组BNP、LDL-C、EMPs水平比较 与治疗前比较,治疗7 d后2组BNP均明显下降(P<0.01);强化组LDL-C、EMPs水平亦显著下降(P<0.01);治疗后2组间EMPs水平差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.2 2组心血管事件发生率比较 强化组30 d内心血管事件发生率为14.0%,显著低于对照组的34.0%(P=0.019)。见表3。

2.3 强化组不良反应情况 强化组治疗7 d后ALT超出正常参考值范围上限(upper limit of normal,ULN)有7例,均低于正常值上限3倍,没有发生严重药物性肝损病例。CK超出ULN 3例,没有出现肌痛、无力、痉挛等肌肉不适症状,无发生横纹肌溶解病例。

表2 治疗前后2组病人外周血LDL-C、BNP、EMPs的比较

注:与治疗前比较,**P<0.01;与对照组比较,△△P<0.01

表3 2组病人心血管事件比较(n,%,n=50)

3 讨论

他汀类药物具有保护血管内皮功能等独立于降脂作用以外的多种作用[3]。但是用他汀药物治疗HF有争议,CORONA临床研究发现瑞舒伐他汀治疗不能减少老年HF病人的主要终点事件或者病死率,但是亚组分析发现低BNP、低半乳凝素(Galectin-3)和超敏C反应蛋白(hs-CRP)HF人群可以从他汀治疗中获益,可能是因为他汀能改善内皮功能,从而改善HF预后[4-7]。他汀类药物可能不适合所有HF病人,但是有部分心衰病人可以从他汀治疗中获益[10-11]。

动物和临床研究均证实，炎症反应加剧和内皮功能障碍是糖尿病血管并发症的机制之一[12-13]。EMPs是内皮功能障碍的一种标记物，它是内皮细胞凋亡或激活时释放出来的微小囊泡,外周血中EMPs水平升高提示内皮损伤严重[14]。既往有研究显示糖尿病病人可从强化他汀治疗中获益[15]。

本研究显示,与治疗前比较,强化他汀治疗7 d后LDL-C水平显著下降(P<0.01)。同时观察到2组BNP均明显下降(P<0.01),但组间BNP差异无统计学意义,提示强化他汀短期内没有显著改善心室扩张。研究还发现强化组EMPs水平较治疗前显著下降(P<0.01),并且显著低于对照组(P<0.01);提示强化他汀在治疗7 d后即可显著改善病人内皮功能。且强化组治疗后无严重肝功能损害和肌肉溶解发生。本研究还随访病人离院30 d内心血管事件发生率,强化组发生率显著低于对照组(P=0.019)。

本研究证实,强化他汀治疗可显著改善AHF合并T2DM病人的内皮功能障碍,降低HF近期心血管病事件发生率。但是他汀对HF远期影响,以及病人耐受情况需要进一步观察。

[1] Jencks SF, Williams MV, Coleman EA. Rehospitalizations among patients in the medicare fee-for-service program[J]. New Eng J Med, 2009, 360(14):1418-1428.

[2] Bauersachs J, Widder JD. Endothelial dysfunction in heart failure[J]. Pharmacol Rep, 2008, 60(1):119-126.

[3] Wierzbicki AS,Poston R, Ferro A. The lipid and non-lipid effects of statins [J]. Pharmacol Ther,2003,99(1):95-112.

[4] Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, et al. CORONA Group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure [J]. New Engl J Med, 2007, 357(22):2248-2261.

[5] Gullestad L,Ueland T,Kjekshus J, et al. Galectin-3 predicts response to statin therapy in the controlled rosuvastatin multinational trial in heart failure[J]. Eur Heart J, 2012, 33(22):2290-2296.

[6] Cleland JG, McMurray JJ, Kjekshus J, et al. Plasma concentration of amino-terminal por-brain natriuretic peptide in chronic heart failure:prediction of cardiovascular events and interaction with the effects of rosuvastatin: a report from CORONA(contrlledrosuvastatinmultinatonal trial in heart failure[J]. J Am Coll Cardiol, 2009,54(20):1850-1859.

[7] McMurray JJ, Kjekshus J, Gullestad L, et al. Effects of statin therapy according to plasma high-sesitivity C-reactive protein concentration in the controlled rosuvastin multinational trial in heart failure (CORONA):a retrospective analysis[J]. Circulation, 2009, 120(22):2188-2196.

[8] 中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.急性心力衰竭诊断和治疗指南[J]. 中华心血管病杂志,2010,38 (3):195-208.

[9] 中华医学会内分泌学分会. 中国成人2型糖尿病预防的专家共识[J]. 中华内分泌代谢杂志,2014, 30(4):277-283.

[10]刘广安,刘峰,陈润祥,等. 阿托伐他汀对老年慢性心力衰竭病人心功能和相关炎症因子的影响[J]. 实用老年医学, 2015, 29(12)：1014-1016.

[11]胡迅建. 瑞舒伐他汀联合培哚普利对老年慢性心力衰竭病人心功能及C反应蛋白的影响[J]. 实用老年医学, 2015, 29(10)：806-809.

[12]Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. TOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial [J]. JAMA, 2003, 290(22):486-494.

[13]朱旖,徐标,高玲,等. 糖尿病载脂蛋白E基因缺陷小鼠动脉粥样硬化斑块炎症反应增强 [J]. 中国动脉硬化杂志,2008, 16(5):349-352.

[14]程海,王涟,张静梅,等.急性冠脉综合症病人外周血CD31bright/Annexin V+内皮微粒水平增高[J]. 中国动脉硬化杂志,2009, 17(3):202-205.

[15]Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American college of cardiology/american heart association task force on practice guidelines[J]. Circulation,2014,129:S1-S45.

Effects of intensive atorstatin on vascular endothelial function in patients with acute heart failure and type 2 diabetes

ZHUYi,WANGLei-lei,XUHui-lian.

DepartmentofEmergency,JiangsuProvinceGeriatricHospital,Nanjing210024,China;CHENGHai.DepartmentofCardiovascularMedicine,SuzhouKowloonHospitalAffiliatedtotheMedicalSchoolofShanghaiJiaoTongUniversity,Suzhou215021,China

Objective To investigate the effects of intensive atorvastatin on vascular endothelial function in patients with acute heart failure(AHF) complicated with type 2 diabetes mellitus(T2DM). Methods From March 2013 to March 2014, 100 patients diagnosed as AHF and T2DM were randomly divided into intensive group(n=50) and control group(n=50). Intensive group received atorvastatin 40 mg/d while control group received atorvastatin 10-20 mg/d on the basis of conventional treatment. The levels of low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C), brain natriuretic peptide(BNP), and CD31+/Annexin V+endothelial microparticle(EMPs) were detected at baseline and 7 days after treatment. The levels of aminotransferase and creatinine kinase (CK) were detected at baseline and 7 days after treatment in intensive group. All patients were followed for 30 days. Results The levels of BNP in two groups were decreased significantly after 7 days’ treatment(P<0.01);The levels of LDL-C and EMPs in intensive group were also decreased significantly after 7 days’ treatment(P<0.01);After 7 days’ treatment, there was significant difference between two groups in EMPs(P<0.01). The incidence rate of cardiovascular event of intensive group and control group was 14.0% and 34.0% respectively (P=0.019). The levels of alanine transaminase (ALT)and CK in intensive group elevated in 3 and 7 patients respectively. There were no severe drug-induced liver damage events. Conclusions Intensive atrovastatin can improve endothelia function of AHF patients combined with T2DM, and can reduce cardiovascular events.

acute heart failure; type 2 diabetes mellitus; statins; endothelial function

210024江苏省南京市，江苏省老年医院急诊中心(朱旖，王蕾蕾，徐慧莲)；215021江苏省苏州市，上海交通大学医学院附属苏州九龙医院心内科(程海)

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.01.018

2015-10-24)