老年人痛风诊疗进展

程祝强 金毅

老年人痛风诊疗进展

程祝强 金毅

金毅 教授

痛风(gout)是一种最常见的晶体沉积型疾病。目前认为,尿酸排泄减少和(或)嘌呤代谢紊乱可引起高尿酸血症(hyperuricemia,HUA),持续升高的尿酸超过单尿酸盐沉积的饱和度(约404 μmol/L或6.8 mg/dl),会造成尿酸盐结晶沉积至关节等部位。因此痛风又称为代谢性关节炎(metabolic arthritis),属于代谢性风湿病范畴[1]。

1 痛风流行病学

流行病学调查显示,美国成人痛风发病率约为1%～2%,男性发病率为5.9%,女性为2%。欧洲成人痛风发病率约为1%～2%,老年男性痛风发病率高达7%,>85岁女性发病率为3%。2013年我国HUA患病率男性约为16.85%～18.32%,女性约为7.88%～9.30%,痛风患病率男性约为0.83%～1.98%,女性约为0.07%～0.72%,较以前呈明显上升趋势。尽管近几年,HUA的发病有年轻化趋势,但痛风在老年人中的发病率并未下降,且女性痛风的患病率随年龄而增长，后者与绝经期以后女性体内可以调节尿酸代谢及嘌呤生物合成过程的17β-雌二醇水平的下降，从而导致尿酸水平升高密切相关[1]。

2 痛风的危险因素

2.1 血尿酸 血尿酸的水平与痛风的发生密切相关,而血尿酸的水平由尿酸的生成和排泄决定。血尿酸来源分为内源性(80%)和外源性(20%),成人每天生成血尿酸约750 mg,进入尿酸池约1200 mg,其中约60%参与代谢,500～1000 mg由肾脏排泄(2/3)或肠内分解(1/3)。当尿酸生成过多或排泄减少时会导致HUA,并形成尿酸盐结晶沉积于关节导致痛风性关节炎;沉积于肾脏则导致痛风性肾病尿酸结石;沉积于血管壁可导致动脉粥样硬化,加重冠心病、高血压等;沉积于胰腺B细胞可诱发或加重糖尿病,而老年病人主要表现为痛风性关节炎。痛风的发生率随血尿酸水平的增高而增加,当血尿酸浓度<420 μmol/L时,痛风发生率约为0.1%；当浓度介于420～540 μmol/L时,痛风发生率为0.37%～0.5%；当血尿酸>540 μmol/L时,痛风发生率为7.0%～8.8%[2]。

2.2 生活方式 目前多数学者认为痛风与不良的生活方式有关,包括饮酒,高嘌呤、高蛋白饮食。有研究表明38%的痛风病人有长期酗酒史,54%有喜肉食、动物内脏、海鲜等高嘌呤饮食史。另外,痛风与饮酒的相关性不但和饮酒量有关,而且与酒的类型也存在一定的关系,啤酒最强,其次为白酒,而少量的红酒并不增加痛风的危险性[1,3-4]。

2.3 代谢综合征 痛风的发生与代谢综合征也密切相关,包括高血压、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量异常或2型糖尿病、血脂异常、向心性肥胖、微量蛋白尿等疾病[1]。而许多老年病人存在高血压、糖尿病等基础代谢疾病,因此痛风的发生率大大增加。

2.4 遗传因素 原发性痛风也可能与遗传因素有关。当血尿酸水平增高时,由于部分病人的基因异常问题,导致其不能通过加快肾脏排泄尿酸的速度而最终发生痛风。有分子生物学研究表明,一些单核苷酸多态性因子与尿酸水平密切相关,如 SLC2A9、ABCG2、SLC17A1、SLC22A11、SLC16A9、GCKR、LRRC16A等[4-5]〗。

3 痛风的诊断

痛风诊断应包括病程分期、生化分型、是否并发肾脏病变、是否伴发其他相关疾病等内容。原发性痛风的诊断需要排除继发性因素。痛风各期的诊断常有赖于急性发作史,因此急性痛风性关节炎的诊断最为重要。偏振光显微镜下关节滑液或痛风石抽吸物中发现特异性尿酸盐结晶体,是确诊痛风的金标准。

3.1 痛风病程分期 目前将痛风病程分为4期:(1)无症状HUA期;(2)急性发作期:好发于四肢远端小关节(MTPJ1),尤其是第一趾跖关节;(3)间歇发作期:一般于发病初期1周左右可自行缓解,但以后常反复发作;(4)慢性痛风石病变期:此期为本病的晚期阶段,其主要特点为关节痛风石形成和骨质破坏。目前的观点认为痛风石的形成与长期明显的高尿酸有关,且以老年病人多见。

3.2 实验室检查 是诊断痛风的一项重要指标。(1)血液检查,包括尿酸、血糖、血脂。急性发作时血尿酸浓度也可能表现为正常,将血尿酸降至正常可降低关节炎的发作频率;(2)尿液检查,包括尿酸、pH值。当连续5 d低嘌呤饮食后,24 h尿尿酸排泄量>600 mg为尿酸生成过多型(约10%),<600 mg则为尿酸排泄减少型(约90%),但临床上可能存在尿酸生成过多型和排泄减少型2种并存的情况。因此,在正常饮食情况下,24 h尿尿酸排泄量通常以800 mg进行区分。(3)关节液检查,用于鉴别晶体、炎症。关节炎性病人,关节液量增多,表现为乳白色不透明液体,其白细胞数常>50 000/μl,中性粒细胞>75%,而细菌培养结果阴性。偏振光显微镜下存在结晶,具有被白细胞吞噬或游离、针状、负性双折光的特点。(4)组织学检查可发现尿酸盐结晶[6-7]。

3.3 影像学表现 (1)X线检查,一般在早期表现正常,随着病情进展可表现为软组织肿胀,关节软骨边缘破坏,骨质凿蚀样缺损,骨髓内痛风石沉积,最终发生骨质破坏。(2)CT或双源CT检查能较X线更早、更准确地发现组织或骨质的变化情况,有助于早期发现痛风石或滑液的尿酸盐结晶。(3)关节B超、肾脏B超作为一种无创检查,临床上越来越多地被使用,但在较早期并不敏感[6-8]。

3.4 诊断标准 我国的老年痛风率发病高,但目前对其关注远远不够,且尚无统一的诊断标准。关于痛风的诊断,1963年指定的罗马标准建议:突然发作的疼痛性关节肿胀,2周内缓解;血尿酸:男性>7 mg/dl,女性>6 mg/dl;有痛风石;滑液或组织中有尿酸盐结晶为诊断金标准。满足其中2项便可确诊,其敏感性为66.7%,特异性为88.5%,阳性预测值为76.9%。而1968年纽约标准对痛风的诊断作了进一步完善,认为关节液中含有尿酸盐结晶或组织存在痛风石为诊断痛风的金标准。满足如下4条中任意2条可诊断为痛风:≥2次突然发作的关节肿痛,2周内完全缓解;明确的痛风足史或被观察到;有痛风石;秋水仙碱有效:48 h内炎症得到快速缓解。其敏感性为70%,特异性为82.7%,阳性预测值为70%。而1977年美国风湿学会(American College of Rheumatology, ACR)指南对痛风的诊断作出了进一步的完善,当关节液中存在尿酸盐结晶或痛风石或如下12条中的6条可确诊为痛风:>1次急性关节炎发作;1 d内关节炎症达高峰;单关节炎发作;关节发红;MTPJ1肿胀或疼痛;单侧MTPJ1发作;单侧跗骨关节炎发作;可疑痛风石;HUA;X线上有不对称性关节内肿胀;X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿;炎症发作期滑液细菌培养阴性。而关节液中发现尿酸盐结晶或痛风石为诊断痛风的金标准。其敏感性为70%,特异性为78.8%,阳性预测值为65.6%[7，9-10]。

目前痛风诊断主要采用ACR分类标准,因老年病人同时存在高血压、糖尿病或糖尿病肾病,以及风湿性关节炎等多种疾病,因此应加以鉴别诊断[2，11]。应排除复发性风湿症、假性痛风和感染性关节炎。值得注意的是,当存在HUA时,并不能说明存在痛风,它只是其诊断标准中的1项,而发生关节炎、痛风石或痛风性肾病才能诊断为痛风[2，11]。而血尿酸不高的情况下也并不能排除痛风,可能由于应激反应使皮质激素分泌过多促进尿酸排泄或服用利尿药或降压药,导致血尿酸水平处于正常水平或更低。

4 痛风的治疗

关于痛风的治疗,其长期目标值为控制血尿酸水平<6.0 mg/dl,降低痛风复发和关节内尿酸晶体沉积;临时目标值控制血尿酸水平<4.0 mg/dl,适于痛风石溶解治疗,痛风石较大的慢性痛风关节炎病人。尿酸越低,尿酸结石消散速率越快,一般对病人不造成其他风险。有研究表明,终生低尿酸(常<1 mg/dl) 的2种遗传病(遗传性黄嘌呤尿,肾性低尿酸血症)病人的寿命正常。目前临床控制尿酸水平一般将血尿酸目标值设定为300 μmol/L或360 μmol/L。痛风急性发作时,应以休息为主,抬高患肢以及冰敷,并适当多饮水,一般>2000 ml/d。碱化尿液有助于尿酸的排除,临床通常给予枸橼酸钾或碳酸氢钠,给药剂量以尿pH为指导。临床证据表明,尿最佳pH值一般维持在6.2～6.8,如果尿pH值>7.0,则易造成碱中毒或引起钙盐或草酸盐结晶沉积于肾,形成钙盐或草酸盐结石[6]。

对于痛风的急性发作期一般采用秋水仙碱、非甾体类抗炎药(NSAIDs)和糖皮质激素治疗。原发性痛风指南提倡及时、足量给药,起效后逐渐减量至停药。ACR指南提倡痛风急性发作24 h内开始药物治疗[9]。因此,痛风急性发作时都应尽早给药。秋水仙碱被较早用于缓解痛风的临床症状,对血尿酸的水平无影响。指南规定原发性痛风者常规秋水仙碱口服给药剂量为0.5 mg/h或1 mg/2 h,直至出现3个停药指标之一:(1)疼痛、炎症明显缓解;(2)出现恶心呕吐、腹泻等;(3)24 h总量达6 mg。如存在消化道疾病或不能耐受口服秋水仙碱,也可考虑静脉给药,单次剂量≤2 mg,24 h总量≤4 mg。但此给药方式容易出现严重胃肠道不良反应,大多数病人在疼痛缓解不到一半时便出现严重腹泻伴轻度恶心和呕吐等症状。因此,欧洲风湿病防治联合会(European league against rheumatism, EULAR)提出了新的秋水仙碱使用方法,0.5 mg/次,3次/d,12 h后症状开始减轻,48 h疗效与NSAIDs相似[12]。秋水仙碱起效慢于NSAIDs,因此第1天应用秋水仙碱时可与NSAIDs合用,以迅速缓解疼痛症状。另外,ACR指南在痛风急性发作时提出了新的秋水仙碱的使用方法,可首次给予秋水仙碱1.2 mg口服,1 h后口服0.6 mg,12 h后继续给药预防复发直至症状完全消失(12 h内最大剂量≤1.8 mg)。大型RCT研究表明,此给药方式的疗效与高剂量组(4.8 mg/7 h)相同,耐受性与安慰剂相似,其血药浓度与高剂量组(4.8 mg/7 h)相似,24 h内的峰值为6 ng/ml。然而,当病人存在肝肾功能不全时应调节秋水仙碱的剂量,尤其是长期使用时。当肌酐清除率(Ccr)>50 ml/min时,0.6 mg/次,2次/d;Ccr 35～50 ml/min时,0.6 mg/次,1次/d;Ccr 10～34 ml/min,0.6 mg/次, 2～3 d 给药1次;Ccr <10 ml/min或严重肝损害者禁用,并应警惕发生骨髓抑制和神经性肌病[6-7,10,13]。

若病人在14 d内已使用过则不可再次使用秋水仙碱,应使用NSAIDs或者糖皮质激素。目前关于NSAIDs的使用方法基本一致,通常开始使用足量,症状缓解后逐渐减量。一些国家或地区,因秋水仙碱的不良反应较大,尤其是对于老年病人,在急性发作期首选NSAIDs抗炎镇痛治疗。糖皮质激素通常被用于对秋水仙碱和NSAIDs无效或不能耐受者。原发性痛风指南提出使用糖皮质激素25 U静脉点滴或40～80 U肌肉注射,必要时可重复,或每日口服泼尼松20～30 mg,3～4 d后逐渐减量停药。ACR指南制定的糖皮质激素控制方案为,泼尼松0.5mg/(kg·d)口服,处方期间足量使用5～10 d或足量2～5 d后减量使用7～10 d。大关节急性痛风发作时可关节腔内注射糖皮质激素,注射剂量根据关节腔容量调整。对于重度疼痛病人(VAS评分≥7分)推荐初始即采用联合给药方案,即可快速有效控制疼痛症状,又能减少不良反应的发生,包括(1)秋水仙碱+NSAIDs;(2)秋水仙碱+口服糖皮质激素;(3)关节腔注射糖皮质激素+口服激素或秋水仙碱或NSAIDs[6-7,10,13]。

对于痛风病人急性发作期的降尿酸治疗,目前仍存在争议。ACR认为急性痛风发作期,在抗炎起效后就可以开始使用降尿酸药物。而国内专家共识认为至少在急性痛风发作缓解2周后才开始应用降尿酸药物,因为降尿酸药物可能使关节炎症不愈或发生转移性痛风[4]。痛风早中期使用促尿酸排泄药为主,如苯溴马隆、磺吡酮、丙磺舒。有研究表明,苯溴马隆有引起爆发性肝炎的危险,因此存在肝功能异常的病人应慎用。痛风中晚期以使用抑制尿酸合成药为主,如别嘌醇,尤其适用于合并心脑血管疾病的老年病人,因其可改善病人血管内皮细胞功能。但别嘌醇容易发生过敏反应,在治疗前可检测HLA-B5801基因,阳性者应禁用。非布索坦是一种新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂,其疗效及安全性均优于别嘌呤醇。托匹司他作为一种新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂,已被用于降尿酸的治疗,但其疗效及安全性尚需进一步研究。另外,排尿酸药物应根据肾功能或有无痛风石选择,肾功能正常或轻度异常、无肾结石、尿酸排泄不良型病人首先考虑使用苯溴马隆,否则考虑使用别嘌醇。对于难治性痛风者可联合使用促尿酸排泄药和抑制尿酸合成药,也可联合2种抑制尿酸合成药。老年病人常存在高血压、高血脂等,而氯沙坦、非诺贝特、卤芬酯和Arholofenate等药物兼有降尿酸和降血脂作用,因此控制血压或降血脂时可选择相关药物。此外,应注意别嘌醇不应与非布索坦等黄嘌呤氧化酶抑制剂联用[13-14]。

2016年的EULAR推荐,对秋水仙碱、NSAIDs和激素存在禁忌或频繁发作的痛风病人,应使用白介素(IL)-1阻滞剂来治疗。无症状HUA病人是否进行降尿酸治疗,取决于血尿酸水平、是否合并心血管疾病或心血管高危因素。当血尿酸>9 mg/dl或血尿酸7～9 mg/dl、无心血管疾病或心血管危险因素且饮食控制6月无效或血尿酸>7 mg/dl合并心血管疾病或心血管危险因素时,应开始降尿酸治疗[12]。

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A

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2016-11-05)