重组人脑钠肽对急性心力衰竭病人NT-proBNP、hs-CRP及MMP-9的影响

张俊英 滑俊峰 郝艳敏 王宇彤

重组人脑钠肽对急性心力衰竭病人NT-proBNP、hs-CRP及MMP-9的影响

张俊英 滑俊峰 郝艳敏 王宇彤

目的 探讨重组人脑钠肽(rhBNP)对急性心力衰竭病人N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平的影响。 方法 98例急性心力衰竭病人被随机分为对照组和观察组各49例。对照组实施包括吸氧、低脂低盐饮食,应用洋地黄类药物及利尿剂、β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂等传统抗心力衰竭治疗,观察组在常规抗心力衰竭治疗基础上实施微泵静注rhBNP治疗。观察和比较治疗前后2组左心室射血分数(LVEF)及NT-proBNP、hs-CRP及MMP-9水平,以及临床疗效和心血管不良事件发生率。 结果 (1)与治疗前比较,2组治疗后LVEF均明显升高(P<0.05),且观察组升高幅度高于对照组(P<0.05);治疗后2组NT-proBNP、hs-CRP、MMP-9水平均明显降低(P<0.05),且观察组下降幅度大于对照组(P<0.05)。(2)治疗后观察组心功能改善总有效率为91.8%,明显高于对照组的73.5%(χ2=5.72,P<0.05)。(3)治疗后1年内观察组心血管不良事件发生率为14.3%,而对照组发生率为32.7%,观察组心血管不良事件发生率明显低于对照组(χ2=4.61,P<0.05)。 结论rhBNP治疗可明显改善急性心力衰竭病人的心功能,降低NT-proBNP、hs-CRP及MMP-9水平以及心血管不良事件的发生率。

重组人脑钠肽; 急性心力衰竭;N-末端脑钠肽前体; 超敏C反应蛋白 ;基质金属蛋白酶-9

急性心力衰竭是心血管疾病终末期的临床综合征候群,病死率极高。重组人脑钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)是一种与内源性脑钠肽具有相同药理作用的新型生物制剂,可通过促进钠的排泄起到作用,还可抑制内源性肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)的激活和心肌重塑，保护心肌细胞,阻止其在急性心力衰竭中的恶性循环[1];rhBNP对肺静脉及毛细血管有较强的选择扩张作用,从而显著降低肺循环阻力,改善呼吸困难症状[2-3];并调节心脏容量和压力负荷,改善血流动力学障碍,从而纠正心力衰竭。由于rhBNP具有多重活性且不良反应少,已被许多专家视为很有应用前景的新药[4]。本研究通过观察急性心力衰竭病人在应用rhBNP后血清N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)等炎症因子的变化及临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月至2015年7月我院收治的98例急性心力衰竭病人为研究对象。年龄60～81岁,平均(73.5±7.9)岁。入选标准:(1)心功能NYHA Ⅲ～Ⅳ级；(2)既往无心肌梗死或心力衰竭史。排除标准:(1)因心源性休克、血容量不足等禁忌给予血管扩张剂者;(2)明显瓣膜狭窄、肥厚型或限制型心肌病及缩窄性心包炎病人;(3)严重肝肾功能不全、呼吸衰竭及其他严重内科疾病者;(4)对本研究使用药物有禁忌证者。按照数字随机列表法将98例病人分为观察组和对照组各49例。本研究经本院伦理委员会批准,病人知情同意。

1.2 治疗方法 2组均予传统抗心力衰竭治疗,包括吸氧、低脂低盐饮食,应用洋地黄类药物、利尿剂、静脉血管舒张药等。对合并肺内感染的病人给予抗生素治疗。观察组在传统抗心力衰竭治疗基础上应用冻干rhBNP(成都诺迪康生物制药有限公司)治疗:先采用1.5 μg/kg的负荷剂量静脉推注,1～2 min后按0.0075 μg/(kg·min)以微泵静注维持, 依血压和心率酌情上调至0.01μg/(kg·min), 连续静脉输入24～72 h。对照组在传统抗心力衰竭治疗基础上应用多巴酚丁胺为阳性对照药(上海紫源制药有限公司)治疗:按2.5～10 μg/(kg·min)连续微泵静脉输入24～72 h[5-6]。

1.3 观察指标 (1)治疗前后左心室射血分数(LVEF)、NT-proBNP、hs-CRP及MMP-9水平的变化。(2)临床疗效:症状及体征消失或心功能提高≥2级为显效;症状、体征缓解或心功能改善1级为有效;心功能无明显改善或加重为无效[4]。总有效率=有效率+显效率。(3)心血管不良事件:对1年内的心血管不良事件进行随访,包括发生室速、室颤等严重心律失常，因心脏原因再次入院或死亡等。

2 结果

2.1 2组病人临床基线资料比较 2组病人年龄、性别比、心功能NYHA分级及心力衰竭原发病等基线资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

2.2 2组治疗前后临床检测指标比较 与治疗前比较,2组治疗后LVEF均明显升高(P<0.05),且观察组升高幅度高于对照组(P<0.05);治疗后2组NT-proBNP、hs-CRP、MMP-9水平均明显降低(P<0.05),且观察组下降幅度大于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 2组病人基线资料比较(n=49)

表2 2组治疗前后临床检测指标的比较

注:与治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,△P<0.05

2.3 2组临床疗效比较 治疗后观察组心功能改善总有效率为91.8%,明显高于对照组的73.5%(χ2=5.72,P<0.05),见表3。

表3 2组病人临床疗效比较(n,%,n=49)

注:与对照组比较,*P<0.05

2.4 心血管不良事件发生率 治疗后1年内观察组发生心律失常、因心脏原因再次入院等心血管不良事件7例,发生率为14.3%,而对照组发生类似心血管不良事件16例,发生率为32.7%, 观察组心血管不良事件发生率明显低于对照组(χ2=4.61,P<0.05)。

3 讨论

心力衰竭发生发展的基本机制是心肌重塑,RAAS激活是引起心肌重塑最为重要的体液因素。血管扩张剂、利尿剂和正性肌力药物等均为治疗心力衰竭的传统药物,但对心力衰竭发生发展过程中过度激活的神经内分泌系统没有抑制作用,而且还可能进一步激活神经内分泌系统[5]。rhBNP与内源性脑钠肽的药理作用相似,是治疗急性心力衰竭的有效药物。本研究显示观察组rhBNP治疗后LVEF明显升高,且观察组升高幅度及总有效率均高于对照组,可能与rhBNP具有阻滞RAAS,减少肾素和醛固酮的分泌以及拮抗垂体后叶素和交感神经的保钠作用等有关[6]。观察组不良事件发生率明显低于对照组,说明在常规治疗基础上加用rhBNP可抑制和减轻急性期的心室重构,改善病人的远期预后和生存质量。另外rhBNP还具有多重的心肌保护作用,包括:(1)开通心肌细胞线粒体膜上的KATP通道,增加其抗缺血缺氧能力;(2)通过增加冠状动脉血流量而降低循环阻力;(3)通过抑制生长因子活性而阻碍心肌重塑[7]。

当心室容量增大以及心脏压力负荷加重时,心室肌细胞分泌BNP增加。NT-proBNP 为BNP在心肌细胞受刺激后通过蛋白酶作用后分裂的N-末端片段,释放到血液内进入血循环,其血浆水平可反映新合成BNP释放量[8]。在心功能不全时血浆NT-proBNP浓度升高幅度与心肌细胞的活性和功能的损伤程度有关,因此研究认为NT-proBNP水平与心力衰竭的严重程度密切相关[9],近年来常作为心力衰竭的诊断及预后的重要指标。心肌负荷过度和受损可触发细胞因子释放、氧化应激及神经体液等一系列反应,从而造成心肌细胞的活性和功能的损伤,刺激心肌纤维化,造成心肌重塑[10]。在心肌重塑过程中有多种细胞因子释放而导致其血清水平增高，如hs-CRP、MMP-9等。在正常生理情况下,机体血清中hs-CRP处于非常低的水平,当机体受到炎症、损伤等刺激时,C-反应蛋白浓度显著升高。MMP-9是由成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞及哺乳类动物成熟心肌细胞分泌,心肌MMP水平与心力衰竭程度具有相关性。研究发现,在发生心肌重构的心肌病标本中,MMP-9水平升高更为明显[14]。本研究对照组在常规治疗基础上加用多巴酚丁胺作为阳性对照,是因为多巴酚丁胺与多巴胺不同,多巴酚丁胺并不间接通过内源性去甲肾上腺素的释放,而是直接作用于心脏。主要作用于β1受体,增强心肌收缩,降低外周血管阻力,促进房室结传导和增加搏出量。但在大剂量或病人敏感性较高时,可使心室率加快、血压异常升高,心肌耗氧增加,对病人预后不利,因此多作为急性心力衰竭的短期支持治疗。本研究中观察组NT-proBNP、hs-CRP、MMP-9水平下降幅度均大于对照组(P<0.05),与李敏等[15]的研究结果基本一致,提示观察组心功能指标的明显改善与抑制hs-CRP和MMP-9等炎症介质的表达有一定关系。

综上所述,rhBNP治疗可明显改善急性心力衰竭病人的心功能,降低NT-proBNP、hs-CRP及MMP-9的表达以及心血管不良事件的发生率。

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Influence of rhBNP on the levels of NT-proBNP, hs-CRP and MMP-9 in patients with acute heart failure

ZHANGJun-ying.FirstDivisionofInternalMedicine;HUAJun-feng,HAOYan-min,WANGYu-tong.

DepartmentofCardiology,theFourthPeople’sHospitalofLangfangCity,Langfang065700,China

Objective To explore the influence of recombinant human brain natriuretic peptide(rhBNP) on the levels of N-terminal pro-BNP(NT-proBNP), high-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP) and matrix metalloproteinassa(MMP-9) in patients with acute heart failure. Methods Ninety-eight cases of patients with acute heart failure were randomly divided into control group and observation group, with 49 cases in each group. The conventional treatment, including oxygen, low fat and low salt diet, digitalis drugs, diuretics, beta-blockers, and angiotensin converting enzyme inhibitors was administerred in control group. Patients in observation group were treated with freeze-dried rhBNP on the basis of conventional treatment. LVEF, levels of NT-proBNP, hs-CRP and MMP-9, the clinical curative effect and incidence of cardiovascular adverse events were observed and compared between two groups. Results (1)LVEF was significantly increased after treatment in two groups (P<0.05), and espeially in observation group(P<0.05); The levels of NT-proBNP, hs-CRP, MMP-9 were significantly decreased in two groups(P<0.05), especially in observation group (P<0.05).(2)The total effective rate of cardiac function improvement was 91.8% after treatment in observation group, compared with 73.5% in control group (χ2=5.72,P<0.05).(3)The incidence of adverse cardiovascular events(14.3%)within 1 year after treatment in observation group was lower than that(32.7%) in control group(P<0.05). Conclusions rhBNP can obviously improve cardiac function in patients with acute heart failure, reduce the levels of NT-proBNP, hs-CRP and MMP-9 and the incidence of cardiovascular adverse events.

recombinant human brain natriuretic peptide; acute heart failure; N-terminal pro-BNP; hypersensitive C-reactive protein; matrix metalloproteinases-9

065700河北省廊坊市，廊坊市第四人民医院内一科(张俊英)；心内科(滑俊峰,郝艳敏,王宇彤)

王宇彤，Email：lfsdsyyhjf@163.com

R

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2017.01.015

2016-01-19)