2016年国内外免疫学研究重要进展

刘 娟 曹雪涛

(第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室，上海200433)

·专家述评·

2016年国内外免疫学研究重要进展

刘 娟 曹雪涛

(第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室，上海200433)

刘 娟(1986年-)，第二军医大学免疫学研究所，副教授。2007年本科毕业于北京大学医学部临床医学专业，同年师从第二军医大学免疫学研究所曹雪涛院士攻读免疫学专业研究生，分别于2010年、2012年获得免疫学硕士、博士学位。主要研究方向为天然免疫调控及自身免疫性疾病分子机制研究。以第一作者、共同第一作者或共同通讯作者在Nature Immunology、Immunity、PNAS、Journal of Autoimmunity、Natl Sci Rev和Cell Mol Immunol等杂志发表科研论文和综述。以第一负责人获得国家自然科学基金优秀青年科学基金、中国科协“青年人才托举工程”项目和上海市“晨光计划”项目资助。荣获2014年教育部高校十大科技进展、第四届中国免疫学青年学者奖、2013年全军优秀博士论文和2013年上海市优秀博士论文。

曹雪涛(1964年-)，教授，中国工程院院士。现任中国医学科学院院长、北京协和医学院校长、第二军医大学医学免疫学国家重点实验室主任，任亚大地区免疫学联盟秘书长、中国免疫学会秘书长、国务院学位评议委员会学科评议组基础医学组召集人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Cellular and Molecular Immunology共同主编，任Cell、Annu Rev Immunol、Sci Transl Med、eLife、Cell Res等杂志编委。从事天然免疫识别与免疫调节的基础研究、肿瘤免疫治疗的应用研究。以通讯作者在Cell、Nature、Science、Nature Immunology等发表SCI论文236篇。论文被SCI他引8 000余次。主编《医学免疫学》本科生、研究生统编教材，培养的11名博士生获得全国优秀博士论文，获得首届中国研究生教育特等奖(2014)、 Nature终身导师成就奖(2015)。

每当梳理免疫学年度进展的时候，我们既兴奋又感慨，兴奋地看到过去的一年中，基础免疫学理论不断完善，临床免疫学应用不断拓宽，免疫学与前沿学科的交叉融合不断深入，免疫学相关技术不断革新，在免疫学研究的各个领域都涌现出令人兴奋的最新进展；感慨地看到我国免疫学研究又上了一个新台阶。这些研究为我们解开许多免疫学研究中悬而未决的重大科学问题提供了重要线索，让我们对免疫系统和免疫应答的具体机制有了更加整体、全面而清晰的了解，也帮助我们深入认识免疫相关重大疾病的具体机制，并从免疫学角度寻找有效的防控手段。本文将对2016年度国际和国内免疫学研究领域的一些重要进展进行总结梳理，疏漏之处期待各位读者的批评指正！

1 天然免疫细胞与分子调控机制

天然免疫细胞依赖模式识别受体(Pattern-recognition receptors，PRR)识别病原体或损伤细胞成分，激活胞内一系列复杂的信号通路，诱导炎性细胞因子或干扰素的产生，触发天然免疫及炎症性免疫应答。天然免疫的识别、启动及效应等各个环节依赖于胞内多层次、复杂而精密的调控系统，以赋予机体及时、高效的防御能力，同时也避免过度的免疫应答带来的病理损伤。除了树突状细胞、巨噬细胞等经典的天然免疫细胞，黏膜上皮作为机体应对入侵病原微生物的第一道防线，也通过多种机制参与到天然免疫应答中。最新研究发现，上皮细胞能在Ⅰ型干扰素(Interferon，IFN)产生之前首先对病毒进行防御。病毒的O-聚糖能诱导上皮细胞分泌CXCR3，并依赖中性粒细胞激活抗病毒应答，这提示了一种全新的抗病毒防御机制[1]。该通路并不依赖目前所知的病毒核酸受体，因此其具体信号转导机制以及与TLR、RLR或cGAS等介导的天然免疫信号存在怎样的相互作用还有待进一步研究。

1.1 天然免疫信号活化与调控 天然免疫信号通路依赖于一系列信号分子的相互作用与调控，其中蛋白质翻译后修饰是影响蛋白活性、定位及亚细胞结构转运的关键因素[2-4]。近期的研究从蛋白相互作用与翻译后修饰的角度解析了TLR-MyD88-NF-κB通路、病毒诱导的TBK1-IRF3通路、DNA病毒诱导的cGAS-STING通路、RNA病毒诱导的RIG-I-MAVS通路等重要的天然免疫信号的负向调控机制。例如，蛋氨酸-1(Methionine-1，M-1)特异性去泛素化酶OTULIN能够抑制TNF相关的炎症性疾病。OTULIN缺失能导致髓系细胞中M1连接的多聚泛素链增加及NF-κB活化，以及T细胞和B细胞中的LUBAC降解。这为人类OTULIN纯合子基因突变引发的致命性自身炎症综合征(OTULIN-related autoinflammatory syndrome，ORAS)提供了分子机制解释[5]。E3 泛素连接酶TRIM29能直接结合NEMO，诱导其泛素化降解，进而抑制NF-κB信号活化，TRIM29同时还能抑制IRF3信号通路，因而广泛调控肺泡巨噬细胞产生Ⅰ型干扰素和炎性细胞因子[6]。Src家族激酶Lyn与转录因子IRF5相互作用，以不依赖Lyn激酶活性的方式抑制IRF5转录活性，从而抑制TLR-MyD88-IRF5信号通路活化[7]。芳香烃受体(Aryl hydrocarbon receptor，AHR)上调ADP核糖化酶TIPARP表达，TIPARP继而与TBK1激酶相互作用并通过ADP-核糖基化抑制TBK1活性，最终抑制病毒引发的Ⅰ型干扰素反应[8]。14-3-3蛋白家族成员14-3-3ε 介导RIG-I从胞浆向线粒体膜的转运，而登革病毒(Dengue virus，DV)蛋白NS3通过其仿磷酸化基序RxEP与14-3-3ε结合，从而抑制RIG-I转运和与MAVS结合，拮抗机体抗病毒免疫[9]。

国内团队在天然免疫的正向调控分子机制方面取得可喜进展。武汉大学生命科学学院舒红兵团队发现，Rhomboid家族成员iRhom2(inactive rhomboid protein 2)与STING相互作用，招募易位相关蛋白TRAPβ与STING形成复合物，从而促进STING从内质网向核周微粒体转运。iRhom2还能招募去泛素化酶EIF3S5 抑制STING的K48连接的多聚泛素化及降解，最终维持STING稳定与活性，促进抗DNA病毒的天然免疫[10]。舒红兵团队还发现，在病毒感染早期，泛素化连接酶TRIM38催化cGAS和STING发生SUMO化修饰，以抵抗cGAS的泛素化降解和促进STING的稳定和活性。而在感染晚期，cGAS和STING被Seup2诱导发生去SUMO化。这一动态过程调控抗DNA病毒天然免疫[11]。中科院生物物理研究所范祖森团队发现，cGAS的谷氨酰化能抑制其DNA结合能力和合成酶活性，而逆转cGAS的谷氨酰化则能促进其活化。因此cGAS的谷氨酸化和去谷氨酸化紧密地调控了对机体抗DNA病毒免疫反应[12]。同济大学医学院戈宝学团队发现，丝苏氨酸激酶CK1ε与TRAF3结合，促进其Ser349位磷酸化，从而促进TRAF3发生K63连接的泛素化及与TBK1的结合，最终增强机体Ⅰ型干扰素介导的抗病毒应答[13]。山东大学医学院高成江团队发现，E3泛素连接酶RNF128与TBK1相互作用，催化TBK1发生K63连接的多聚泛素化，促进TBK1活化和抗病毒天然免疫[14]。武汉大学生命科学学院郭德银团队发现，抑癌基因PTEN能够依赖其磷酸酶活性催化IRF3的一个磷酸化失活位点Ser97发生去磷酸化，使IRF3重新获得入核能力因而促进抗病毒天然免疫[15]。上述研究成果阐述了天然免疫调控的分子机制，为免疫过度活化相关疾病的干预治疗提供了潜在靶点，发表在Nature Immunology、Immunity等杂志上。

1.2 炎性复合体功能与调控 炎性复合体是介导天然免疫和炎性应答的大型蛋白复合物，在多种胞内外信号活化下介导IL-1β、IL-18分泌及细胞焦亡等过程。最新研究显示，AIM2炎性复合体能够感知由辐射导致的核内DNA的损伤，引起细胞死亡和组织损伤，促进辐射诱导的胃肠道综合征的发生[16]。这首次提示了AIM2炎性复合体对核内危险信号的识别功能。以往认为钾离子外流是不同信号触发NLPR3炎性复合体活化的共有条件[17]。有意思的是，靶向TLR7的小分子配体咪喹莫特(Imiquimod)及其相关分子CL097能以一种不依赖钾离子外流的方式激活NLRP3炎性复合体。Imiquimod及其相关分子CL097能够诱导胞内活性氧(Reactive oxygen species，ROS)大量产生，并通过新发现的炎性复合体成分蛋白NEK7激活NLRP3炎性复合体[18，19]。除了经典的炎性复合体，在人单核细胞中还存在一种新的炎性复合体活化途径——替代性炎性复合体(Alternative inflammasome)。LPS能触发替代性炎性复合体的活化进而通过NLRP3-ASC-caspase-1信号诱导IL-1β的分泌。与经典炎性复合体不同的是，替代性炎性复合体受TLR4-TRIF-RIPK1-FADD-CASP8信号调控，在胞内不引起细胞焦亡，也不依赖于钾离子外流[20]。替代性炎性复合体及其相关信号分子在更多感染及炎症状况下的活化及动态调控机制有待进一步研究。

除了促进天然免疫细胞分泌IL-1β、IL-18和诱导细胞焦亡，炎性复合体是否还能通过其他方式参与炎症性免疫应答？最新研究显示，酪氨酸酶阻断剂莫诺苯宗(Monobenzone)能在黑色素细胞中产生半抗原，诱导具有免疫记忆功能及抗原特异性的NK细胞应答，这种记忆性NK细胞能够特异性识别并攻击机体自身的色素细胞(包括恶性黑色素瘤细胞)。这一过程完全不依赖T细胞或B细胞，而是依赖于巨噬细胞及NLRP3活化、适配蛋白ASC和IL-18。因此NLRP3 炎性复合体活化可能是NK细胞形成免疫记忆的关键检查点[21]。该研究不仅提示了NLRP3炎性复合体在NK细胞记忆中的新功能，也为研发恶性黑色素瘤的新型疗法提供了线索。不仅在天然免疫细胞中促进炎性免疫应答，近期研究鉴定了T细胞内源性的炎性复合体活化与功能。TCR信号活化能诱导T细胞表达pro-IL-1β，ATP刺激则能通过ASC-NLRP3-caspase-8通路触发Th17细胞表达IL-1β，进而以自分泌的方式作用于Th17细胞，最终促进EAE疾病进展[22]。

炎性复合体表达异常或功能失调与多种免疫相关疾病相关，因此机体存在严格的调控机制确保其产生适时适度的炎症效应。最新研究显示，蛋白激酶A能够直接磷酸化NLRP3，从而抑制NLRP3炎性复合体活化。NLRP3的Ser295位点是介导该抑制作用的关键位点，而Ser295临近基因位点的突变与自身炎症性疾病Cryopyrin相关性周期综合征(Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS)相关。因此Ser295位点的NLPR3磷酸化及功能抑制是限制NLRP3过度活化、避免炎症性疾病的关键因素[23]。此外，DNA损伤修复相关的ATM激酶是调控炎性复合体的关键成分。ATM基因缺失导致炎性复合体功能受损，IL-1β表达降低，进而对肺炎链球菌感染更为敏感[24]。国内方面，浙江大学免疫学研究所王迪团队发现，胆汁酸通过TGR5-cAMP-PKA通路促进NLRP3泛素化和磷酸化，抑制 NLRP3炎性复合体活化，该研究揭示了代谢通路与炎性复合体的交叉调控机制，相关成果发表在Immunity杂志上[25]。

1.3 树突状细胞功能与调控 树突状细胞(Dendritic cells，DC)是连接天然免疫和适应性免疫的关键桥梁，在激活机体抗病原体免疫应答及维持自身免疫耐受过程中发挥关键性调控作用。根据其分化来源、表面标志及功能调控特点，DC可分为许多不同的细胞亚群或功能状态，在不同生理病理状态下发挥多样化的功能。清华大学医学院免疫学研究所石彦团队近期报道，在新生儿初期，肠道CD45+CD103+RALDH+DC能在肠道共生微生物的诱导下向外周淋巴结迁移，并在局部诱导大量的维甲酸，招募淋巴细胞向胃相关淋巴组织及外周淋巴结的归巢，进而促进外周淋巴结发育[26]。该研究揭示了肠道微生物通过调控DC功能影响外周淋巴结发育的机制，相关研究成果发表在Immunity杂志上。而肠道微生物是如何调节DC迁移与活化，与肠道局部其他免疫细胞和分子之间存在怎样的相互作用还有待进一步研究。

特定的抗原刺激或组织环境还能诱导调节性DC的生成，通过诱导Treg细胞生成或抑制效应性T细胞功能，发挥免疫耐受及抑制功能。近期研究进一步探索了调节性DC在不同免疫微环境下所呈现的表型及功能特点。定位于胃引流淋巴结的CD11b-cDC能够诱导外周Treg生成及食物抗原介导的口服耐受[27]，而转录因子IRF8是cDC维持肠道T细胞稳态的关键分子[28]。外周BTLA+DEC205+CD8+CD11c+DCs 依赖 BTLA和CD5来诱导胸腺外抗原特异性Foxp3+调节性T细胞的生成，维持免疫耐受和稳态[29]。此外，小结间区cDC通过活化表达FasL的T细胞，进而抑制表达Fas的小结间区辅助T细胞(extrafollicular helper T cells，Tefh cells)，负向调控TLR依赖的自身反应性小结间区B细胞应答[30]。

DC的免疫调控功能对机体维持免疫耐受，避免自身免疫性疾病发挥重要作用。最新研究显示，在健康个体中，pDC能通过IFN-α和CD40诱导CD19+CD24hiCD38hi未成熟B细胞向分泌IL-10的CD24+CD38hi调节性B细胞(Breg cells)分化。反过来，CD24+CD38hiBreg细胞能通过分泌IL-10抑制pDC表达IFN-α。这一负反馈调控环路异常与系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)密切相关[31]。此外，利什曼原虫感染能靶向CD11c+DC表面C性凝聚素受体Mincle，诱导SHP1 结合Fc受体γ链进而触发抑制性ITAM(inhibitory ITAM，ITAMi)信号，抑制DC活化及其介导的适应性免疫应答。这提出了病原体免疫逃逸的新机制，也为ITAM偶联受体区别应对自我与非我配体提供了解释[32]。

DC将外源性抗原通过MHCⅠ类复合体交叉提呈给CD8+T细胞，活化CTL反应，DC的这一特殊功能对于机体抵抗病毒和胞内菌感染、抑制肿瘤至关重要。最新研究显示，淋巴结中的DNGR-1+DC介导的抗原交叉提呈能选择性活化组织定居的记忆性CD8+T细胞(Tissue-resident memory T cells,Trm cells)，从而启动保护性的抗病毒免疫应答，而不影响循环中的记忆性CD8+T细胞应答[33]。树突状细胞的不同亚群，其交叉抗原递呈功能不尽相同，目前仅有CD8α+DCs被认为具有交叉抗原提呈功能，但这其中的具体分子机制仍不清楚。浙江大学医学院和第二军医大学免疫学研究所曹雪涛团队发现，Lectin家族成员Siglec-G在CD8α+DCs的表达降低，且Siglecg-/-小鼠通过产生更多的抗原特异性CTLs对李斯特菌表现出更强的抵抗力。机制研究表明，表达于吞噬体的Siglec-G招募磷酸酶SHP1从而去磷酸化p47phox并抑制NOX2在吞噬体上的组合。这导致吞噬体内酸性程度过高，外源性抗原易被过度降解从而造成用于交叉递呈的MHCⅠ-抗原肽复合物的形成降低。该研究显示Siglec-G通过促进吞噬体的酸化来抑制交叉递呈，从而为DC的交叉递呈功能的调节提供了新的机制，相关成果发表在Nature Immunology杂志上。

1.4 天然淋巴细胞 天然淋巴细胞(Innate lymphoid cells，ILC)是一群在淋巴结发育、组织损伤修复、抗微生物感染等过程中发挥重要作用的天然免疫细胞，其功能失调与过敏性疾病、慢性感染、代谢性疾病、肿瘤等多种疾病密切相关。ILC根据其特征性的表面标志、转录因子、分泌的细胞因子以及发挥的免疫调控效应不同分为多个亚群。ILC1和ILC3能介导机体抵抗病毒、胞内菌和寄生虫感染的免疫应答，而ILC2更多地介导过敏性炎症应答及组织修复等过程。最新研究鉴定了一群脂肪ILC1亚群，其形成依赖于转录因子Nfil3和T-bet，与脂肪NK细胞或未成熟NK细胞在表型和功能上都有显著差异。饮食诱导的肥胖能触发脂肪组织中IL-12的分泌，IL-12继而通过IL-12R和STAT4诱发脂肪ILC1的增殖和聚集，促进机体形成肥胖相关的胰岛素抵抗及组织损伤[34]。

ILC与多种组织细胞及免疫细胞之间发生复杂的相互作用，共同调控炎症与稳态。最新研究显示，皮肤引流淋巴结的ILC表达CCR10，CCR10+ILC能促进皮肤T细胞稳态进而维持皮肤稳态，而皮肤CD207+DC能促进CCR10+ILC的生成[35]。此外，ILC2来源的IL-13促进IRF4+CD11b+CD103-DC分泌CCL17招募Th2细胞，最终促进记忆性Th2细胞活化及过敏性炎症的发生[36]。

外源性细胞因子在调控ILC功能中发挥多样化的作用。最新研究显示，前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)通过其受体EP4作用于ILC3，促进其表达IL-22，进而在人体抑制全身性炎症[37]。此外，次级淋巴器官的纤维母细胞性网状细胞分泌的IL-15能够促进ILC1稳态及肠道炎症进展[38]。IL-1β则能促进ILC2的增殖、活化以及功能可塑性[39,40]。这种功能可塑性表现在ILC2感染或危险信号刺激下能在表型及功能上发生相互转化，调节机体免疫应答及炎症性疾病。如在病毒感染刺激下，ILC2上调转录因子T-bet，向分泌IFN-γ的ILC1型细胞分化，促进抗病毒炎症应答。IL-12能刺激ILC2向ILC1转化，IL-4能逆转这一过程[41,42]。TGF-β能够抑制转录因子Eomes而促进唾液腺中的ILC分化，该过程与唾液腺的组织生成同步，提示组织微环境与ILC分化发育之间的密切关联[43]。相反地，Ⅰ型IFN、IFN-γ和IL-27通过转录因子STAT1、ISGF3等抑制ILC2活化和功能[44,45]。

内源性转录因子和代谢通路对ILC异质性和可塑性的影响也受到科学家关注。最新研究发现精氨酸酶-1(Arginase-1，Arg1)能调控ILC2内关键代谢通路，促进其增殖活化及肺部炎症的发生[46]。在ILC分化发育不同阶段发挥关键性调控的转录因子也不断被发现，如TOX、TCF-1、NFIL3、Id2、Runx3、GATA-3等。未来研究将进一步解释ILC细胞如何整合复杂的胞内外信号，最终形成对其表型和功能的严格控制，参与全身性或局部组织的炎症及稳态调节。

2 T细胞亚群分化与功能

2.1 Th17细胞与自身免疫性疾病 自身反应性CD4+T细胞对自身组织细胞的攻击是自身免疫性的疾病的重要原因之一，而Th17异常活化被证明与多种自身免疫性疾病密切相关。近期研究进一步解析了感染或自身免疫性炎症状况下Th17细胞的活化和调控机制，发现微生物感染的机体细胞发生凋亡后能向T细胞提呈MHCⅡ类分子-抗原肽复合物，从而诱导自身反应性Th17细胞活化，促进自身反应性炎症应答和抗体产生[47]。此外，科学家在两种自身免疫性疾病——SLE和自身免疫性肾炎中具体研究了Th17细胞的动态分布和功能调控，发现SLE病人来源的上皮细胞所表达的CD95L在金属蛋白酶剪切后生成cl-CD95L，cl-CD95L能促进Th17细胞迁移并抑制Treg细胞生成。cl-CD95L介导的Th17细胞迁移依赖于CD95的CID(Calcium-inducing domain)结构域和磷脂酶C1的SH3(Src homology 3)结构域的相互作用，因此中和CD95介导的上述非凋亡信号可能成为潜在的SLE治疗手段[48]。此外，在抗中性粒细胞胞浆抗体(Antineutro-phil cytoplasmatic antibody，ANCA)相关性肾炎病人的肾组织分布大量Th17细胞。在小鼠中诱导肾炎后，小肠Th17细胞依赖CCL20/CCR6信号及S1P受体1向肾迁移。因此小肠可能是自身免疫性肾炎的Th17细胞的“储备库”，靶向该储备库可能为相关自身免疫性疾病提供治疗手段[49]。国内方面，清华大学医学院董晨团队发现MicroRNA-183-96-182簇(miR-183C)通过抑制转录因子FOXO1的水平促进了致病性Th17细胞的生成和活化。该研究提出了致病性Th17细胞功能调控新机制，相关研究成果发表在Immunity杂志上[50]。

2.2 Treg细胞与免疫稳态 调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)通过发挥免疫抑制功能在维持免疫耐受、抑制免疫疾病中发挥重要作用。Treg细胞的分化成熟和功能活化受到抗原提呈细胞、细胞因子、信号蛋白、转录因子、染色质调控因子等多种外源性或内源性信号的调控。近期研究进一步揭示了Treg细胞功能调控的细胞和分子机制。外源性信号方面，凋亡的上皮细胞暴露出的磷脂酰丝氨酸能抑制DC分泌IFN-β，从而抑制共生菌诱导的Treg细胞增殖，破坏组织稳态[51]。此外，IL-2/IL-2R信号对于促进Treg细胞获得免疫抑制功能、抑制CD8+T细胞活化功能发挥重要作用[52]。内源性信号方面，自身抗原的亲和力的高低将Treg细胞分为两个亚亚群——对自身抗原高亲和力的TriplehiTreg细胞能抑制体内淋巴细胞增殖，而自身抗原亲和力低的TripleloTreg细胞则通过促进诱导性Treg细胞生成抑制结肠炎发生[53]。自噬能控制Treg细胞的代谢通路和功能稳定。自噬基因Atg7及Atg5缺失能上调Treg细胞表达mTORC1和发生糖酵解，抑制Treg稳定性和功能，一方面触发炎症性疾病的发生，另一方面激活免疫系统而产生对肿瘤的抵抗能力[54]。此外，线性泛素化链组装复合物SHARPIN与K63连接的多聚泛素链结合，抑制TCRζ链与Zap70的结合，增强Treg细胞数量和功能，维持免疫稳态和耐受[55]；磷酸酶PP2A能与mTOR代谢激酶通路蛋白相互作用并抑制mTORC1活性，维持Treg细胞的免疫抑制功能和免疫稳态[56]。

2.3 TFH、TFR与TFC 滤泡辅助性T细胞(T follicular helper cells，TFH)是一群定位于淋巴滤泡并促进B细胞应答的新型T细胞亚群，由于其在体液免疫中的重要作用，对其分化机制、功能特点的研究受到科学家关注。近期研究进一步挖掘了内源性的信号通路、转录因子及外源性的蛋白、病原刺激在TFH分化发育和功能调控中的作用。如，ICOS-TBK1信号通路对于促进TFH定向发育发挥重要作用，该相互作用依赖于ICOS的TRAF样保守基序[57]；活化型白细胞功能相关抗原1(Leukocyte function-associated antigen-1，LFA-1)在TFH细胞高表达，促进转录因子Bcl-6表达和TFH细胞分化和功能[58]。转录因子Id2则能抑制TFH细胞分化而促进Th1细胞分化[59]。通过筛选人类蛋白文库，研究者还发现activin A 能有效调控人TFH细胞的分化发育。activin A 能调控与TFH细胞相关的多个基因的表达，通过调控SMAD2和SMAD3信号促进TFH生成，该过程可被药物抑制剂所拮抗。因此，activin A可能作为外源刺激物应用于靶向TFH细胞的治疗手段的研发[60]。此外，肠道共生菌分节丝状菌(Segmented filamentous bacteria，SFB)能通过转录因子Bcl-6诱导派氏集合淋巴结的TFH细胞分化和迁移，增强全身性TFH细胞应答及自身抗体的产生，促进关节炎的发生[61]。

TFH细胞对生发中心B细胞应答发挥重要调控作用。最新研究表明，该过程伴随着TFH在转录调控及表型和功能特征上的持续变化。在应答初期，TFH细胞分泌IL-21，表达转录因子Bcl-6，作用于高亲和力B细胞克隆；而随着生发中心形成，TFH不再分泌IL-21而分泌IL-4，高表达共刺激分子CD40L，高表达转录因子Blimp-1并促进B细胞产生抗体[62]，这提示了TFH发挥促进B细胞应答的时空调控机制。

滤泡调节性T细胞(Follicular regulatory T cells，TFR cells)能够抑制TFH细胞介导的抗体应答，但其机制尚不明了。最新研究表明，TFR细胞诱导了TFH细胞和B细胞形成特殊的、持续性的抑制状态，使其关键性效应分子和代谢通路受到抑制。IL-21可以终止TFR的抑制性作用[63]。表观遗传学机制可能在其中发挥作用，其具体的分子机制还有待深入研究。

国内方面，第三军医大学免疫学研究所叶丽林团队在Nature杂志也报道了一群定位于淋巴滤泡CXCR5+CD8+T细胞在抗病毒感染过程中的关键性作用及转录水平调控机制[64]。之后，国外的另一个团队在Nature Immunology杂志也报道了这群细胞的存在[65]。这群定位于B细胞淋巴滤泡的CTL表达CXCR5，并能杀伤受病毒感染的TFH和B细胞，因此被命名为滤泡杀伤性T细胞(Follicular cytotoxic T cells，TFC)。TFC细胞分化依赖于转录因子Bcl6、E2A 和TCF-1，受到转录调控因子 Blimp1、Id2和Id3的抑制。Blimp1和E2A直接上调趋化因子受体Cxcr5的表达，并与Bcl6、TCF-1共同调控TFC细胞的发育。TFC细胞与TFH细胞在调控B细胞应答过程中存在怎样的相互关联，如何影响局部免疫微环境还有待进一步研究。

3 染色质修饰与免疫调控

免疫系统的正常工作本质上依赖于一系列相关基因在特定时空状态下的开放或关闭，因此基因表达的调控决定了机体能否针对环境中的病原体或危险信号启动合适的免疫应答。多种染色质修饰手段，如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA、染色质重塑、染色体3D结构等能够通过影响染色质结构和功能进而调节基因的转录表达，影响众多免疫细胞或分子事件。从染色质修饰的角度解析天然免疫及适应性免疫的应答与调控机制成为近年来的研究热点。如，拓扑异构酶1(Topoisomerase 1，Top1)能促进RNA聚合酶Ⅱ的转录活性而诱导一系列病毒感染应答基因的转录表达，而抑制Top1能够影响上述基因的染色质重塑，影响机体抗流感病毒、埃博拉病毒、细菌感染的免疫应答[66]。去泛素化酶Trabid通过介导组蛋白去甲基化酶Jmjd2d的去泛素化维持其稳定，进而促进TLR诱导的IL12和IL23基因启动子区的组蛋白修饰，上调IL12和IL23基因表达，促进炎性T细胞活化及自身免疫性炎症[67]。OX40能够活化NF-κB家族成员RelB，进而招募组蛋白甲基化转移酶G9a和SETDB1结合到IL17基因位点，诱导抑制性的H3K9组蛋白修饰，最终抑制IL17表达及EAE进展[68]。

非编码RNA，尤其是长链非编码RNA(long noncoding RNA，lncRNA)在免疫细胞发育和免疫应答过程中发挥着重要的作用。lncRNA能与DNA、RNA及蛋白质等多种成分发生复杂的相互作用，从调控染色质结构和功能、DNA转录活化、RNA合成和稳定或蛋白质活性和修饰等不同水平影响免疫细胞活动，进而调节免疫系统发育及免疫细胞功能。近期研究发现，lincRNA-EPS是一个抑制炎症性基因的重要lncRNA。 lincRNA-EPS定位于免疫应答基因(Immune response genes，IRGs)的调节性区域，通过且3′ 端的CANACA 结构域与hnRNPL蛋白相互作用，控制核小体重塑并抑制IRGs在基础水平及TLR4刺激后的表达。与此相一致的是，lincRNA-EPS基因缺陷小鼠与野生型相比在内毒素刺激后表现出过度的炎症反应，死亡率增加[69]。此外，研究者从针对慢性炎症性疾病乳糜泻(Celiac disease，CeD)的全基因组关联研究(Genome-wide association study，GWAS)中发现了一个携带CeD相关单核苷酸多态性位点(Single nucleotide polymorphisms，SNP)的lncRNA——lnc13。lnc13通过调节hnRNPD与染色质的结合，抑制炎症性基因的表达，从而维持细胞稳态。而NF-κB活化能够通过Dcp2降解lnc13，从而使原本受lnc13抑制的炎性基因表达上调。在CeD疾病状况下lnc13表达明显下调，且与hnRNPD结合下降，提示lnc13表达下降及功能失调可能与炎症性疾病密切相关[70]。然而lncRNA为何能调控实现基因的选择性和特异性，如何定位到特殊的基因位点，其与DNA、RNA、蛋白之间如何发生复杂的相互作用尚有待进一步研究。

国内方面，浙江大学医学院与中国医学科学院曹雪涛团队发现DNA甲基转移酶Dnmt3a依赖DNA甲基化功能可以拮抗HDAC9远端启动子区的H3K27me3水平，从而促进HDAC9的表达，继而HDAC9在胞浆促进TBK1去乙酰化及活化，促进IRF-3磷酸化和 Ⅰ 型干扰素的产生[71]。清华大学医学院胡小玉团队发现，转录调控因子Hes1能够抑制信号诱导的转录延长复合体P-TEFb的招募及RNA聚合酶 Ⅱ 的磷酸化，从而抑制炎症诱导的Cxcl1基因表达和中性粒细胞趋化，最终抑制炎症性应答[72]。复旦大学上海医学院刘光伟团队发现组蛋白去乙酰化酶SIRT1抑制Th9细胞分化及抗肿瘤免疫和过敏性气道炎症，相反mTOR-HIF1α信号介导的糖酵解代谢通路能促进Th9细胞分化而促进抗肿瘤免疫，其具体分子机制还有待深入研究[73]。上述研究成果发表在Nature Immunology、Immunity等杂志上。

4 代谢与免疫调控

免疫细胞自身的代谢特点及其机体代谢网络对免疫应答的调控是近年来免疫学研究的另一热点领域。一方面，免疫系统通过作用于脂肪细胞、肝细胞、胰岛细胞等影响机体代谢，另一方面代谢分子或产物通过多种机制对免疫细胞的功能命运产生重要影响。不同的免疫细胞选择特定的代谢途径以发挥特征性的免疫功能。最新研究表明，在巨噬细胞中，NOX4依赖的脂肪酸氧化(Fatty-acid oxidation，FAO)能够促进NLRP3炎性复合体活化，而靶向NOX4的药物抑制剂能有效抑制NLRP3活化[74]。FAMIN与脂肪酸合成酶(Fatty acid synthase，FASN)形成的复合物能触发高水平的脂肪酸氧化、糖酵解及ATP再生，从而促进炎性复合体活化、活性氧(Reactive oxygen species，ROS)生成及巨噬细胞的杀菌活性。这可能解释了FAMIN蛋白的两个单核苷酸变异与某些自身免疫性疾病的相关性[75]。此外，IL-4诱导的M2巨噬细胞表现出FAO和氧化磷酸化(Oxidative phosphorylation，OXPHOS)活化，以及依赖于mTORC2-IRF4信号产生葡萄糖利用增强，这些过程对于M2巨噬细胞活化发挥重要作用[76]。在浆细胞样树状突细胞(plasmacytoid dendritic cell，pDC)中，TLR9刺激诱导分泌的Ⅰ型IFN能够自分泌作用于pDC本身，增强胞内FAO和OXPHOS，促进pDC活化[77]。

T细胞在接受抗原刺激后快速增殖活化，并在不同细胞因子作用下向不同T细胞亚群分化，与之相适应的是在不同T细胞亚群或活化阶段中的特征性的代谢模式。T细胞的快速活化依赖于代谢通路向有氧糖酵解的转变。脂质激酶PI(3)K(phosphatidylinositol-3-OH kinase)、丝苏氨酸激酶Akt 及代谢检查点激酶复合物mTORC1能诱导葡萄糖转运蛋白Glut1表达及有氧糖酵解，促进效应T细胞增殖及活化。近期研究显示，TLR介导的炎症信号及Foxp3能够相互拮抗，控制Treg细胞中的PI(3)K-Akt-mTORC1信号及有氧糖酵解，调控Treg细胞的增殖和抑制性功能[78]。此外，mTORC1、mTORC2及葡萄糖代谢对于TFH细胞分化及生发中心反应发挥关键作用。共刺激分子ICOS活化mTORC1和mTORC2促进糖酵解及脂肪生成，而葡萄糖转运蛋白-1介导的葡萄糖代谢能够促进TFH功能[79]。

对于记忆性T细胞的代谢特征的了解尚不深入。近期研究显示，TCR信号活化后，初始CD8+T细胞活化后能够生成两类具备不同代谢特征及功能特点的子代细胞。一类具有较高的mTORC1及糖酵解活性，表达更高的效应分子；而另一类具有较低的mTORC1而脂肪代谢增强，表达更高的抗凋亡分子并表现出长期存活能力[80]。此外，糖酵解对记忆性CD8+T细胞的分化及长期存活的记忆性-效应性CD8+T细胞的生成具有重要意义[81]。全身性细菌感染数小时内血清中还会出现乙酸大量聚集，而这些增加的乙酸能够被记忆性CD8+T细胞摄入，增加其胞内GAPDH酶的乙酰化和活化，增强糖酵解，进而促进记忆性CD8+T细胞的功能[82]。

这些研究揭示了免疫系统如何能够将机体代谢变化和免疫细胞功能变化紧密连接，快速适应胞内代谢变化，调节机体免疫应答。而免疫细胞的代谢紊乱与免疫相关疾病的发生发展存在密切关联。在脓毒症病人免疫应答初期存在从氧化磷酸化向有氧糖酵解的转变。阻断代谢通路能增加小鼠真菌感染的死亡率，而脓毒症免疫崩溃病人分离的免疫细胞也存在糖酵解和氧化代谢的明显缺陷。重组IFN-γ治疗能够部分挽救患者体内的免疫代谢缺陷。这提示靶向受损的能量代谢通路可能成为治疗脓毒症的手段[83]。此外，肿瘤细胞能通过T细胞代谢紊乱影响机体抗肿瘤免疫应答。如卵巢癌细胞通过限制T细胞糖酵解而降低T细胞甲基化转移酶EZH2的表达，进而损毁T细胞的抗肿瘤免疫功能[84]。这为揭示肿瘤免疫逃逸机制提供了全新的思路。

5 免疫疾病发病机制及防治策略

值得一提的是，近年来国内团队在传统独特研究体系的基础之上，立足中国医疗卫生事业实际需求和资源优势，将基础免疫学研究与临床疾病防治紧密连接，在感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等严重危害我国国民健康的重大疾病的免疫学机制与治疗等方向取得可喜进展，形成了原创性的学术观点并发现了突破性的防控策略。以下我们将着重介绍过去的一年中，我国免疫学在免疫疾病发病机制及防治策略研究方面取得的代表性进展。

5.1 感染性疾病 中国科学技术大学田志刚团队揭示了乙型肝炎病毒(HBV)诱导免疫逃逸的新机制。他们发现HBV持续感染能持续诱导的肝脏CD4+T细胞分泌IFN-γ，进而促进肝脏巨噬细胞分泌CXCL9，使得抗病毒CD4+T细胞驻留于肝脏继而发生凋亡，诱导免疫耐受。IFN-γ缺失能打破免疫耐受而引发强烈的CD4+T细胞介导的抗HBV免疫应答。该研究揭示了肝脏诱导全身免疫耐受的新机制，也为靶向IFN-γ开发HBV治疗性疫苗提供了新的思路，研究成果发表在Journal of Experimental Medicine杂志上[85]。

中国科学院微生物研究所高福团队报道了埃博拉病毒糖蛋白GP结合它的内吞受体Niemann-Pick C1(NPC1)的机制。他们确定了埃博拉病毒处于待发状态的病毒糖蛋白(GPcl)结合NPC1的C结构域(NPC1-C)的晶体结构，证实NPC1-C利用两个突出的环状结构占据了GPcl头部的疏水性空腔。在酶融合和NPC1-C结合条件下，GPcl发生构象改变而触发膜融合。该研究为埃博拉病毒入侵晚期内体提供了结构学机制解释，为设计阻止病毒入侵的治疗抑制剂奠定了分子基础，相关成果发表于Cell杂志[86]。之后，清华大学颜宁团队报道了NPC1与埃博拉病毒表面融合蛋白复合物的冷冻电镜结构，为深入理解NPC1介导的胆固醇转运和埃博拉病毒入侵提供了重要线索，相关成果发表在Cell杂志上[87]。

5.2 自身免疫性疾病 北京大学人民医院风湿科栗占国团队报道了IL-2调控免疫平衡治疗系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)的最新成果。低剂量重组人IL-2能够选择性升高Treg细胞、降低致炎性的TFH细胞及Th17细胞，而不影响Th1和Th2细胞，最终改善SLE病人体内的免疫失衡，显著降低SLE病情指标。该研究首次报道了低剂量IL-2对SLE的治疗作用，为自身免疫性疾病治疗带来了新的思路，研究成果发表在Nature Medicine杂志上[88]。

5.3 肿瘤 中科院上海生科院许琛琦团队发现抑制胆固醇酯化能够增强CD8+T细胞的抗肿瘤活性。他们发现抑制胆固醇酯化酶ACAT1能够增加细胞质膜上的胆固醇水平，从而促进T细胞信号转导和杀伤过程。ACAT1的小分子抑制剂阿伐麦布(Avasimibe)在小鼠体内表现出良好的抗肿瘤效果，组合使用阿伐麦布和免疫检查点阻断药物的抗PD-1抗体表现出更好的抑制肿瘤进展的疗效。该研究从一个新角度研究了CD8+T细胞的抗肿瘤效应，并提示了一种潜在的癌症免疫治疗药物，相关成果发表在Nature杂志上[89]。第二军医大学免疫学研究所曹雪涛团队发现肿瘤来源的外泌体(Exosomes)调控肿瘤转移前微环境的新机制。他们发现肿瘤外泌体来源的RNA能够明显上调肺泡Ⅱ型上皮细胞的TLR3及趋化因子表达，促进中性粒细胞募集，进而促进肺转移前微环境的形成。肿瘤外泌体来源的RNA、肺上皮细胞TLR3以及中性粒细胞这一调控网络的发现为深入认识肿瘤转移前微环境的形成以及肿瘤转移的器官选择性提供了新的视角，为肿瘤治疗尤其是肿瘤转移的防治提供了新的靶点，相关研究成果发表在Cancer Cell杂志上[90]。

6 结语

可以看出，近年来国内外免疫学研究在基础理论和临床应用的各个领域迅猛发展，在生物高科技产业和药物研制开发产业中的巨大价值日益显现，在推动生命科学理论进步、寻找疾病防治新举措以及促进生物技术产业整体发展中发挥举足轻重的作用。特别是国内免疫学研究经过传统优势领域的长期沉淀以及前沿交叉方向的不断探索在近年来也表现出迅猛发展势头，在多个方向取得了原创性高水平成果，得到了国际同行的认可和关注。相信未来随着高通量测序、单细胞测序技术、可视化技术等前沿技术体系的发展以及免疫学与遗传学、生物化学、表观遗传学、生物物理学等学科的有机融合，免疫学研究将在解决生命科学根本重大科学问题上取得更大突破，为人类重大疾病的诊断与防治带来新的希望，也为生物高技术产业化的发展创造新的生长点。

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[收稿2016-12-10]

(编辑 许四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.01.001

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1000-484X(2017)01-0001-10