炎性指标在慢性阻塞性肺疾病急性加重期抗菌治疗中的意义

黄友明，蒋振东 ，王 平 ，张 军 ，操梅香

(1. 芜湖市第一人民医院 呼吸内科，安徽 芜湖 241000，2. 皖南医学院第二附属医院 呼吸内科，安徽 芜湖 241000)

炎性指标在慢性阻塞性肺疾病急性加重期抗菌治疗中的意义

黄友明1,2，蒋振东1，王 平1，张 军1，操梅香1

(1. 芜湖市第一人民医院 呼吸内科，安徽 芜湖 241000，2. 皖南医学院第二附属医院 呼吸内科，安徽 芜湖 241000)

目的：评价相关生物标志物在慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期抗菌治疗中的作用。方法：收集芜湖市第一人民医院呼吸内科 2013 年 11 月～2016 年3 月慢性阻塞性肺疾病急性加重入院患者256例，根据患者临床肺部感染评分、肺功能分级、加重频率、慢性阻塞性肺疾病评估测试(CAT)评分、改良英国医学研究学会呼吸困难指数(MRC)评分将研究对象分为高危抗菌组140例、高危非抗菌组22例、低危抗菌组76例、低危非抗菌组18例；进入导向治疗，比较4组患者的相关生物学指标。结果：高危抗菌组白细胞(WBC)、降钙素原(PCT)、C-反应蛋白(CRP)参数高于高危非抗菌组患者(P<0.05)；低危抗菌组WBC、CRP、PCT参数高于高危非抗菌组(P<0.05)。抗菌组与非抗菌组的PCT、CRP 及WBC参数曲线下面积PCT(0.996)>CRP(0.973)>WBC(0.940)，差异有统计学意义(P<0.05)。其约登指数最佳截断值WBC(7.68×109/L)，灵敏度为0.903，特异度为0.100；PCT截断值0.210 μg/L，灵敏度为0.981，特异度为0.175；CRP截断值7.17 mg/L，灵敏度为0.986，特异度为0.075。结论：慢性阻塞性肺疾病急性加重时，WBC、CRP、PCT与细菌感染明显关联，联合生物标记物评价可作为急性加重抗菌治疗的指标。

慢性阻塞性肺疾病；急性加重；抗菌治疗；生物标记物

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2017.01.010

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)急性加重是整个病程发展中最重要的一项特征，慢阻肺疾病全球倡议在稳定期进行综合评估分组时也表述与肺功能、急性加重、合并症等密切相关，其中每年急性加重约0.5次～3次[1]。引起慢阻肺急性加重的原因很多，很早Sethi就统计超过50%的慢阻肺急性加重由感染引起[2]，包括细菌、病毒以及非典型病原体，其他包括环境变化、焦虑、吸烟，空气污染、控制性药物依从性差等因素有关[3]。以早期抗感染为主的传统治疗，能改善患者预后[4-5]，但抗生素使用过多，因此，选择可灵敏反映急性加重感染的量化指标尤为重要。本研究回顾性分析相关生物标记物在慢阻肺急性加重期抗菌组和非抗菌组(高危及低危人群)中的疗效，旨在探讨成组生物标记物在慢阻肺急性加重期抗菌治疗选择时的评价价值。

1 资料和方法

1.1 一般资料 回顾性收集2013 年 11 月～ 2016 年3 月因COPD 急性加重在芜湖市第一人民医院呼吸内科就诊并入院患者256例，依据 GOLD 2011慢性阻塞性肺疾病急性加重专家共识，根据患者临床肺部感染评分、肺功能分级、加重频率、慢性阻塞性肺疾病评估测试(COPD assessment，CAT)评分、改良英国医学研究会呼吸困难指数(modified medical research Council,MRC)评分将研究对象分为高危抗菌组140例，低危抗菌组76例，高危非抗菌组22例，低危非抗菌组18例，其中男174例，女82例；年龄47～91岁，平均(74.2±10.1)岁，具体情况见表1。入选标准：①既往明确诊断COPD，且本次因基线水平症状变化超过日常标准诊断为急性加重；②能正确执行评估并能进行合格CAT、MRC评分。排除标准：①同时合并有支气管扩张症、肺结核，间质性肺疾病者；②同时合并心血管疾病而且心功能不全者；③合并有恶性肿瘤患者；④因病情变化需要改变治疗者。所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 采用德国JEAGER 公司的肺功能仪进行肺功能检查，进行COPD患者认定。CAT和MRC评分按照GOLD量表进行评估。检测血清C反应蛋白和降钙素原、血常规等指标。

2 结果

2.1 各组一般资料的比较 结果详见表1。

项目高危抗菌组(n=140)低危抗菌组(n=76)高危非抗菌组(n=22)低危非抗菌组(n=18)FP年龄/岁73.5±10.675.4±11.975.0±8.875.2±7.90.6010.615性别/(男/女)101/3949/2712/1012/63.3820.336体质指数25.3±1.1b26.6±1.2a26.9±1.5a26.5±1.2a28.0320.000吸烟指数/(支/年)395.1±59.2b211.3±31.3a252.1±31.2ab317.2±28.6ab252.3240.000接受教育年限9.0±1.5b8.3±1.2a7.6±2.5a8.3±1.8a7.2960.000病程年限26.1±5.6b18.2±3.2a25.5±3.2b15.9±3.5ab62.6750.000

注:与高危抗菌组比较，aP<0.05，；与低危抗菌组比较，bP<0.05。

2.2 各组炎性标记物比较 高危抗菌组白细胞(white blood cell，WBC)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)参数高于高危非抗菌组患者(P<0.05)；低危抗菌组WBC、CRP、PCT参数高于高危非抗菌组(P<0.05)。详见表2。

表2 各组CPIS、MRC、CAT、WBC、 CRP 、PCT比较

组别CPIS评分CAT评分MRC评分WBC/(×109/L)CRP/(mg/L)PCT/(μg/L)高危抗菌组(n=140)8.5±1.221.5±4.61.56±0.6011.30±4.1539.7±26.80.56±0.30低危抗菌组(n=76)7.8±1.117.2±4.51.16±0.5912.12±4.0138.4±31.00.64±0.37高危非抗菌组(n=22)4.5±0.9*#21.7±4.51.59±0.596.54±2.12*#6.9±6.1*#0.12±0.06*#低危非抗菌组(n=18)4.2±1.1*#16.3±5.81.22±0.575.06±1.61*#8.6±2.1*#0.08±0.05*#F值136.90918.7308.72025.99616.41730.479P值0.0000.0000.0000.0000.0000.000

CPIS：临床肺部感染评分；CAT：慢性阻塞性肺病评估测试；MRC：改良英国呼吸困难指数；CRP：C反应蛋白；PCT：降钙素原；与高危抗菌组比较:*P<0.05;与低危抗菌组比较:#P<0.05。

2.3 几种炎性标记物联合检测的价值 ROC 曲线结果显示，除CAT、MRC外，抗菌组与非抗菌组的PCT、CRP 及WBC参数曲线下面积PCT(0.996)>CRP(0.973)>WBC(0.940)，差异有统计学意义(P<0.05)(见图1)。其约登指数最佳截断值WBC 7.68×109/L，灵敏度为0.903，特异度为0.100；PCT截断值0.210 μg/L，灵敏度为0.981，特异度为0.175；CRP截断值7.17 mg/L，灵敏度为0.986，特异度为0.075。

表3 各炎性指标诊断AECOPD抗菌治疗的意义

指标AUC95%CI灵敏度特异度截断值CAT评分0.502±0.0500.405～0.6000.8290.77516.5mMRC评级0.485±0.0480.391～0.5800.0790.0502.50WBC/(×109/L)0.940±0.0220.897～0.9830.9030.1007.68PCT/(μg/L)0.996±0.0040.000～1.0000.9810.1750.21CRP/(mg/L)0.973±0.0170.000～1.0000.9860.0757.17

图1 各炎性指标诊断感染的ROC曲线

3 讨论

慢性阻塞性肺疾病急性加重是导致患者肺功能加速恶化的主要原因，控制好急性加重次数，可改善患者预后。目前大部分加重的诱因仍是感染[6]，抗感染治疗是COPD急性加重的普遍治疗策略，原因是多方面的，包括细菌耐药、疗程不恰当、治疗依从性差等；目前诊断急性加重主要依赖于症状诊断，缺乏成组生物标记物的定量诊断，造成抗生素使用过早，缺乏量化标准，本研究试图结合COPD分期和量化的一些指标，找出抗生素使用的切入点。

本组研究结果表明：COPD患者急性加重的表型多样，异质性明显[7-8]，常规MRC、CAT评分主要作为稳定期的评估指标，无法在急性加重期对抗菌药物的选择起到指导作用，尽管有些报导分析MRC、CAT在急性加重期的表现，但主要与病情严重程度相关，很少与感染相关[9-10]。选择一些常用的血液学炎性指标，如降钙素原、C反应蛋白、白细胞等表达机体炎症，大量文献都曾经单独评价[11]，但联合却不常见；PCT主要由甲状腺的 C 细胞分泌，半衰期短，是一种糖蛋白，常态下稳定性高，不受机体免疫状态影响，正常机体含量小于 0.1 μg/L，而在细菌感染的刺激下，机体内炎性细胞如巨噬细胞、单核细胞，淋巴细胞作出反应，呈高分泌状态，导致血液中含量增高，且感染的程度和升高的幅度成正比，本组抗菌药物组灵敏度高达98.1%，与Verduri报道一致[12-13]；CRP 是由肝脏合成的一种急性期反应蛋白，与肺炎球菌细胞壁 C-多糖共价结合，时效性强，当存在细菌感染时，机体炎性细胞立刻产生防御性反应，CRP常结合在病原体表面，发挥吞噬作用的同时，诱导补体生成，杀灭病原体，所以，其最大特点是能及时动态反映体内感染[14]，常认为诊断界值为 CRP≥10 μg/L，本组研究CRP在感染的灵敏度为0.986，特异性不强，与文献报导类似[15]。

白细胞总数及分类是评价细菌感染的经典指标，主要由骨髓造血干细胞产生，成熟后释放，动态分布在外周血管的循环池及边缘池中， 3～5 d更替，肺部组织血液循环丰富，细胞种类多，一旦发生急性炎症，白细胞即可逸出血管进入肺组织，杀灭细菌，本组抗菌药物组与非抗菌组存在统计学意义。Vedel-Krogh发现嗜酸粒细胞与急性加重关系密切，可能与部分细菌表面免疫介导相关，需要进一步研究[16]。 尽管肺功能检查在COPD中非常重要，但由于影响因素众多，无法作为感染指标的定量筛查，予以抛弃。

本研究尚存在一定的局限性，因患者稳定期治疗缺乏一致性，样本含量偏小，大部分COPD患者气道内存在一定数量的定植菌，现有的诊断措施尚不能精确区分(终止指标是患者病情改善达出院标准，缺乏更长时间的观察和对照研究，无法精准区分感染控制程度)，不同细菌对炎性标记物影响也有差异性，仅仅从WBC、CRP、PCT层面进行评价是不全面的，因本院条件有限，无法测定特定病原体表达的炎性介质如白三烯B4、IL-6和肿瘤坏死因子的变化等。

总之，抗菌药物在COPD急性加重时使用较多，对于大部分加重患者获益明显，专家共识也推荐使用，但对于部分非感染因素导致的急性加重患者，尤其是合并心血管疾病者，盲目使用抗生素会导致病情加重，预后不良[17]，包括细菌耐药，脏器功能受损，经济负担加重等，因此，及早发现可行的量化指标，防止抗生素过度使用迫在眉睫，本研究试图结合一些常用的血清炎性标记物联合筛查，进行抗菌治疗的筛选时机的诊断试验，希望在临床工作中指导COPD急性加重期的治疗，优化使用抗菌药物，尤其是对于一些非感染因素导致的加重，更能慎重选择，这种方式Zhang也报道过[18]，另外，Yang研究[19]抗菌肽LL-37是人体唯一抗菌肽，与COPD急性加重的风险相关，包括CD64等[20]，可能在未来研究中，同炎性标记物结合，能够进一步指导临床实践，为未来个性化使用抗菌药物提供基础，尽可能减少细菌耐药，减少急性加重[21]。

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Roles of inflammatory index in guiding antimicrobial therapy of chronic obstructive pulmonary disease in acute exacerbations

HUANG Youming, JIANG Zhendong, WANG Ping, ZHANG Jun, CAO Meixiang.

Department of Respiratory Medicine,Wuhu No.1 People′s Hospital, Wuhu 241000, China

Objective： To observe the expression of biomarkers in antimicrobial treatment of chronic obstructive pulmonary disease(COPD) during acute exacerbation.Methods:A total of 256 patients with COPD in acute exacerbation admitted to Wuhu No.1 People's Hospital were included from November 2013 to March 2016, and divided into high-risk antibacterial group(n=140), high-risk non-antibacterial group(n=22), low-risk antibacterial group(n=76) and low-risk non-antibacterial group(n=18) based on the clinical pulmonary infection scores, pulmonary function grading, exacerbation frequencies, COPD assessment(CAT) and modified medical research council(MRC)dyspnea scores. Targeted therapy was given to the four groups of patients, and related biomarkers were compared following medication.Results:Both high-risk antibacterial and low-risk antibacterial groups had higher white blood cell(WBC)count and levels of serum procalcitonin(PCT) and C-reactive protein(CRP) than the high-risk non-antibacterial group(P<0.05). Levels of PCT and CRP as well as WBC count under the curve area were distributed as PCT(0.996)>CRP(0.973)>WBC(0.940) in antibacterial group and non-antibacterial group. The difference was significant(P<0.05). Estimation by Youden index indicated that the optimal cutoff value, sensitivity and specificity were 7.68×109/L, 0.903 and 0.100 for WBC; 0.210, 0.981 and 0.175 for PCT; 7.17, 0.986 and 0.075 for CRP, respectively.Conclusion:WBC, CRP and PCT are significantly related to bacterial infection in COPD patients in acute exacerbation, suggesting that combined biomarker measurement can be an index to guide antibacterial therapy of COPD during acute exacerbation.

chronic obstructive pulmonary disease; acute exacerbation; antibiotic therapy; biomarker

1002-0217(2017)01-0034-04

芜湖市科技计划重点项目(芜科计〔2013〕197号)

2016-06-15

黄友明(1973-)，男，主任医师，(电话)13905538701，(电子信箱)hymfreey@163.com。

R 563.9

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