二甲双胍单用或联用二肽基肽酶-4抑制剂对初发老年2型糖尿病患者胰岛β细胞的影响

王思瑶 李 军 曹国磊

(新疆医科大学第五附属医院内分泌科，新疆 乌鲁木齐 831100)

二甲双胍单用或联用二肽基肽酶-4抑制剂对初发老年2型糖尿病患者胰岛β细胞的影响

王思瑶 李 军1曹国磊2

(新疆医科大学第五附属医院内分泌科，新疆 乌鲁木齐 831100)

目的 观察二甲双胍单药治疗及联合DPP-4抑制剂对初发老年2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响。方法 选择初发老年2型糖尿病患者110例随机分为沙格列汀联合二甲双胍治疗组(联用组)55例及二甲双胍单药治疗组(单用组)55例，测定治疗前及12 w后空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FIns)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)，并计算胰岛素分泌指数(HOMA-β)。结果 ①单用组治疗12 w后FPG、2 h PG及HbA1c均较治疗前下降(P<0.05)，FIns、HOMA-β较治疗前升高但无统计学意义(P>0.05)；②联用组治疗12 w后FPG、2 h PG及HbA1c均较治疗前明显下降(P<0.05)，且FIns、HOMA-β均高于同组治疗前(P<0.05)；③与单用组治疗12 w后比较，联用组治疗12 w后FPG、2 h PG及HbA1c均显著降低(P<0.05)，且FIns、HOMA-β均增加(P<0.05)。结论 在初发老年2型糖尿病患者中二甲双胍联合DPP-4抑制剂不仅可有效地控制血糖，而且可改善胰岛素β细胞功能。

DPP-4抑制剂；二甲双胍；2 型糖尿病；β细胞功能

2型糖尿病(T2DM)患者的生活质量和健康受到严重影响〔1，2〕。新型口服药物——二肽基肽酶(DPP)-4抑制剂，能够改善血糖水平，同时减少低血糖发生和体重增加的风险〔3〕，但在初发老年T2DM人群中的应用缺乏相关数据。本研究观察并比较不同治疗方案对初发老年T2DM患者的疗效及胰岛β细胞功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2012年12月至2014年3月门诊就诊或住院的年龄≥65岁初发老年人患者110例，男48例，女62例。糖尿病诊断均符合世界卫生组织1999年糖尿病诊断标准。入选病例糖化血红蛋白(HbA1c)<9%，前3个月内未参加任何药物试验，且未进行糖尿病治疗，同时排除患有严重心脑肝肾疾病、酮症酸中毒及二甲双胍禁忌证的患者。本试验通过伦理委员会批准，并且入选受试者均已签署知情同意书。入选患者随机分为两组：DPP-4抑制剂联合二甲双胍治疗组(联用组)55例、二甲双胍单药治疗组(单用组)55例，其中5例(单用组3例，联用组2例)在治疗12 w后失访。两组患者年龄、病程、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FIns)、餐后2 h血糖(2 h PG)、HbA1c、胰岛β细胞功能(HOMA-β)等指标无显著差异(P>0.05)。

1.2 方法 联用组口服二甲双胍，加用DPP-4抑制剂5 mg/d。单用组使用盐酸二甲双胍片，500 mg/次，3次/d治疗。两组均实施饮食控制、运动疗法以及健康教育等基础治疗。在治疗前和治疗12 w后测定FPG、FIns、2 h PG、HbA1c，计算HOMA-β。

1.3 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件进行t检验。

2 结 果

2.1 治疗前后两组血糖指标比较 单用组治疗12 w后FPG、2 h PG及HbA1c水平较治疗前均有明显降低(P<0.05)；联用组治疗后FPG、2 h PG及HbA1c水平明显低于治疗前(P<0.05)，且治疗12 w后以上三项指标均显著低于单用组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血糖指标比较±s)

与本组治疗前比较：1)P<0.05；与单用组治疗后12 w比较：2)P<0.05，下表同

2.2 治疗前后两组胰岛β细胞功能比较 治疗12 w后联用组FIns、HOMA-β均显著高于同组治疗前(P<0.05)，而单用组治疗前后FIns、HOMA-β无统计学差异(P>0.05)；治疗12 w后联用组FIns、HOMA-β均较单用组增加(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后胰岛β细胞功能的比较±s)

2.3 两组治疗前后各项指标差值比较 治疗12 w后联用组FPG、2 h PG及HbA1c分别下降(-2.25±0.74)mmol/L、(-4.33±1.74)mmol/L、(-1.99±0.32)%，单用组分别下降(-0.91±0.76)mmol/L、(-1.83±1.67)mmol/L、(-1.26±0.34)%。与单用组相比上述三项指标下降差异显著(P<0.01)。治疗12 w后联用组FIns升高(22.2±0.15)mIU/L，单用组升高(1.77±0.11)mIU/L。HOMA-β分别升高(36.83±0.28)%、(7.00±1.80)%。与单用组相比，联用组ΔFIns、ΔHOMA-β增高(P<0.01)。

3 讨 论

研究表明，T2DM患者主要有三方面的缺陷：胰岛素抵抗、β细胞功能障碍和肝葡萄糖过度产生〔4〕。如何改善胰岛素抵抗，恢复胰岛β细胞胰岛素分泌功能一直是糖尿病领域的研究热点。而且许多针对 T2DM 病因的新靶点不断被开发，出现了一系列可持续控制血糖水平、有效阻滞病情发展的新型糖尿病药物。其中以DPP-4为靶点的药物研究最为突出〔5〕。沙格列汀是一种新型的DPP-4抑制剂，目前主要用于T2DM的治疗，促进糖尿病患者胃肠道细胞分泌的肠促胰素，如胰高糖素样肽(GLP)-1，并能延长 GLP-1 的作用时间及抑制葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)等的降解，而起到调节胰岛细胞功能的作用，同时还能促进胰岛素的分泌，促使胰腺 β细胞增加胰岛素的合成与分泌，抑制胰岛α细胞的胰高糖素的活性，具有促进胃排空〔6〕的作用，同时改善餐后β细胞对葡萄糖的反应〔7〕。盐酸二甲双胍的降糖机制主要是抑制肝糖异生，糖原分解，降低肝糖输出，促进外周组织对葡萄糖的利用〔8〕。

本研究显示，与治疗前相比，两组受试者FPG、2 h PG 及 HbA1c均明显下降，但联用组较二甲双胍单药治疗组血糖各项指标的控制更理想，这与6项国际临床研究(总样本量逾3 000例)分别在不同降糖方案基础上加用DPP-4抑制剂，FPG、2 h PG及HbA1c均较基线降低结果相一致〔8〕；联用组治疗后的FINs、HOMA-β均高于治疗前和对照组同时期，这与李娟娟等〔9〕提出“沙格列汀联合二甲双胍治疗组胰岛素分泌水平及 HOMA-β 值更高、血糖及HbA1c下降的幅度更大，提示其胰岛β细胞功能得以改善”的结论相符〔10〕。本研究认为在新发老年T2DM的患者中联合方案的疗效及β细胞功能改善更优，可能是DPP-4抑制剂在增加胰岛素释放和分泌的同时，能更有效地控制血糖，从而改善胰岛功能有关。

1 Matsuyama-Yokono A，Tahara A，Nakano R，etal.Antidiabetic effects of dipep tidylpep tidase21V inhibitors and sulfonylureas in strep tozotocin2-nicotinamide2 induced mildly diabetic mice〔J〕.Metabolism，2009;58(3)：379-86.

2 Kim MH，Lee MK.The incretins and pancreatic beta-cells：use of glucagon-like peptide-l and glucose dependent insulinotropic polypeptide to cure type 2 diabetes mellitus〔J〕.Korean Diabet J，2010;34(1)：2-9.

3 Bergman AJ，Cote J，Maes A，etal.Sitagliptin(MK-0431)，a selective dipeptidyl-peptidase-Ⅳ(DPP-Ⅳ) inhibitor，does not affect the pharmacokinetics of simvastatin in humans〔J〕.Clin Pharmacol Ther，2005;79(9)：48-52.

4 Schofield CJ，Sutherland C.Disordered insulin secretion in the development of insulin resistance and type 2 diabetes〔J〕.Diabet Med，2012;29(8)：972-9.

5 黄建权，王观春.DPP-4 抑制剂的构效关系研究进展〔J〕.药品评价，2011;8(21)：14-20.

6 王颖峥，路 敏，周 颖.沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病有效性和安全性的meta分析〔J〕.药物不良反应杂志，2012；14(5)：277-81.

7 Aroda VR，Henry RR，Han J，etal.Efficacy of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors：meta analysis and systematic review〔J〕.Clin Ther，2012;34(6)：1247-58.

8 杨 汀，王 辰，庞宝森，等.盐酸二甲双胍对2型糖尿病中肥胖患者血浆胰高血糖素样肽-1和抵抗素水平的影响〔J〕.陕西医学杂志，2011;40(3)：347-9.

9 李娟娟，刘传梅，董晓云，等.沙格列汀和(或)二甲双胍治疗对初诊2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响〔J〕.中国医药科学杂志，2013；21(3)：16-8.

10 Charbonnel B，Karasik A，Liu J，etal.Efficacy and safety of the dipeptidy lpeptidase-4 inhibitor sitaglipitin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabtets inadequately controlled with metformin alone〔J〕.Diabetes Care,2010;29(4)：2638-43.

〔2015-05-11修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

李 军(1972-)，女，博士，硕士生导师，主任医师，主要从事内分泌疾病诊治研究。

王思瑶(1989-)，女，硕士，住院医师，主要从事糖尿病的临床诊疗研究。

R587

A

1005-9202(2017)02-0372-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.02.048

1 石河子大学医学院第一附属医院内分泌科

2 新疆医科大学第三附属医院综合病房