长春西汀治疗血管性痴呆效果与TNF-α和caspase-3的关系

孟天娇 王立波 陈飞儿 姜佳风 王玮瑶 齐 玲 陈加俊 刘晓阳 孙文萍

(北华大学附属医院,吉林 吉林 132011)

长春西汀治疗血管性痴呆效果与TNF-α和caspase-3的关系

孟天娇 王立波1陈飞儿2姜佳风 王玮瑶2齐 玲2陈加俊1刘晓阳1孙文萍

(北华大学附属医院,吉林 吉林 132011)

长春西汀；血管性痴呆；肿瘤坏死因子；半胱氨酸蛋白酶

血管性痴呆(VD)是老年性痴呆的常见病因，VD患病率北方高于南方，并且随着年龄的增长呈现倍数增长关系〔1〕，目前并没有提出较好的针对改善VD病情的治疗方案。本研究旨在探讨长春西汀注射液治疗VD的效果及肿瘤坏死因子(TNF)-α和半胱氢酸蛋白酶(caspase)-3变化的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012～2015年在我科住院的老年VD患者70例，实验组以长春西汀治疗为主(35例)，对照组则采用一般治疗为主(35例)，两组患者年龄、性别等各因素相近。VD的诊断符合美国国立神经疾病和脑卒中研究关于VD的诊断标准：意识清楚，具有明确脑血管病史；病发后逐渐出现认知功能障碍，此前无类似病史；简易精神量表(MMSE)评分10～20分；Hachinski缺血指数积分≥7分。所有患者均排除Alzheimer病等其他原因导致的痴呆，无严重的心脏、肝脏等重大疾病以及无重症糖尿病等对疾病评分的干扰，同时没有明显的神经系统疾病，如失语、失认等对疾病判断的影响。

1.2 治疗方法 治疗组给予0.9%生理盐水250 ml+长春西汀注射液(匈牙利吉瑞大药厂)20 mg缓慢静脉滴注，1次/d；对照组给予维脑路通常规改善脑代谢及脑供血治疗，同样给予14 d治疗两组疗程均为14 d。

1.3 检测方法 (1)两组分别在治疗前后安静条件下进行MMSE量表评分测试。(2)血样检测：收集治疗前、后的全血标本，静置4 h，3 000 r/min离心15 min，取上清ELISA法检测血清caspase-3和TNF-α含量。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0软件行t检验。

2 结 果

2.1 两组治疗前后MMSE评分比较 治疗前实验组MMSE评分(15.65±5.0)和对照组(16.25±4.5)无差异，治疗后MMSE评分均有升高，且实验组(21.30±2.5)比对照组(18.25±3.0)升高更加显著(P>0.05)。

2.2 两组治疗前后TNF-α和caspase-3的变化 长春西汀可抑制血清中TNF-α和caspase-3含量，并且与对照组相比抑制效果更加明显。见表1。

组别TNF-α(pg/ml)治疗前治疗后caspase-3(ng/ml)治疗前治疗后治疗组48.5±8.510.5±3.135.2±1.218.3±1.0对照组49.0±7.030.5±8.036.5±1.525.4±1.3

3 讨 论

脑血管梗死后再通，氧水平的激增可导致血管供血区局部组织附加损伤〔2〕，可能是导致VD患者认知逐渐减退的主要原因之一。以TNF-α为主的炎性因子释放是脑缺血损伤的主要因素之一〔3，4〕，抑制caspase-3体内活化可以减轻脑缺血后迟发型的细胞损伤〔5〕，起到改善神经系统功能的作用。本实验发现，长春西汀可明显降低VD患者体内TNF-α和caspase-3的含量；且治疗后患者的认知障碍程度都得到改善。2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)可通过上调葡萄糖调节蛋白(GRP)78、下调并切割caspase-9、caspase-3来调控细胞凋亡，进而对大鼠脑缺血再灌注模型脑组织起到神经保护作用〔6〕；同时发现2-DG能使髓样白血病细胞系(HL)-60对TNF-α相关凋亡诱导配体(TRAIL)诱导的细胞凋亡更加敏感，考虑可能也与增加caspase-3活性有关〔7〕。长春西汀是否通过调控2-DG下调caspase-3含量降低脑细胞凋亡率、实现对认知的改善作用，还有待进行深入探讨。前期研究中发现，脑细胞本身存在一定的缺血预适应(IPC)程序，它可以在一定程度上减轻脑组织缺血/再灌注损伤〔8〕。长春西汀和吡拉西坦联合使用可在一定程度上改善缺血性脑卒中急性期内质网和高尔基复合体肥大〔9〕。颅内环境发生应激改变时，TNF-α是机体发生应激反应时起作用最早、最显著的炎症介质〔10〕，可通过一系列复合反应诱导细胞变性、坏死，加重脑组织损伤。而长春西汀可以在VD发展过程中通过及时调控TNF-α和下游caspase-3改变，达到治疗VD的目的。

1 曲艳吉，卓 琳，王华丽，等.1980～2011年中国社区55岁及以上人群中血管性痴呆流行病学的Meta分析〔J〕.中国卒中杂志，2013;8(7)：534-43.

2 Liu J,Li J,Yang Y,etal.Neuronal apoptosis in cerebral ischemia/reperfusion area following electrical stimulation of fastigial nucleus〔J〕.Neural Regen Res,2014;9(7):727-34.

3 Wang H,Zhang K,Zhao L,etal.Anti-inflammatory effects of vinpocetine on the functional expression of nuclear factor-kappa B and tumor necrosis factor-alpha in a rat model of cerebral ischemia-reperfusion injury〔J〕.Neurosci Lett,2014；566(3):247-51.

4 Boehme AK,McClure LA,Zhang Y,etal.Inflammatory markers and outcomes after lacunar stroke:levels of inflammatory markers in treatment of stroke study〔J〕.Stroke,2016;47(3):659-67.

5 Xu L,Li Y,Fu Q,etal.Perillaldehyde attenuates cerebral ischemia-reperfusion injury-triggered overexpression of inflammatory cytokines via modulating Akt/JNK pathway in the rat brain cortex〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2014;454(1):65-70.

6 Min HM,Wang Y,Ren DY,etal.Protective effect of 2-deoxy-D-glucose on the tissue in rat cerebral ischemia-reperfusion models by inhibiting Caspase-apoptotic pathway〔J〕.Histol Histopathol,2016:11770〔Epub ahead of print〕.

7 Zhao SR,Duan HF,Zhang P,etal.2-DG enhances TRAIL-induced apoptosis of leukemia HL-60 cells〔J〕.Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi,2013;21(2):351-5.

8 Sheng R,Liu XQ,Zhang LS,etal.Autophagy regulates endoplasmic reticulum stress in ischemic preconditioning〔J〕.Autophagy,2012;8(3):310-25.

9 Onishchenko LS,Gaikova ON,lanishevskii SN.Changes in the focus of experimental ischemic stroke under the influence of neuroprotective drugs〔J〕.Morfologiia,2006;130(6):40-6.

10 李新玲,周 永,黄怀宇,等.地塞米松对大鼠局灶性脑缺血再灌注模型TNF-α和IL-1β的影响〔J〕.放射免疫学杂志，2011;24(2)：198-200.

〔2016-02-17修回〕

(编辑 袁左鸣)

吉林省教育厅项目(No.2016236)；吉林市科技计划项目(No.2013625024)；吉林大学项目(No.3R213N523430)

孙文萍(1973-)，女，主任医师，主要脑缺血性疾病研究。 刘晓阳(1973-)，男，副主任医师，主要脑缺血性疾病研究。

孟天娇(1991-)，女，在读硕士，主要从事血管性痴呆研究。

R741.05

A

1005-9202(2017)01-0206-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.01.092

1 吉林大学中日联谊医院神经内科 2 吉林医药学院病理教研室