度洛西汀治疗糖尿病周围神经病变性疼痛的疗效

蒋先淑 杨若梅 李志勇 程昌琴 董 靖 陈燕梅 李 毅 杨刚毅

(重庆医科大学附属永川医院内分泌科，重庆 402160)

度洛西汀治疗糖尿病周围神经病变性疼痛的疗效

蒋先淑 杨若梅 李志勇 程昌琴 董 靖 陈燕梅 李 毅1杨刚毅1

(重庆医科大学附属永川医院内分泌科，重庆 402160)

目的 探讨度洛西汀治疗糖尿病周围神经病变性疼痛(DPNP)的有效性及安全性。方法 31例DPNP患者随机分为度洛西汀组和安慰剂组，分别给予度洛西汀、安慰剂维持治疗12 w。治疗前及治疗过程中随访所有研究对象24 h平均疼痛程度评分，24 h最大疼痛程度评分及夜间平均疼痛程度评分，并且通过简明疼痛量表(BPI-S、BPI-I)、McGill疼痛问卷简表-感觉部分(SF-MPQ)等评估研究对象的病情变化。检测外周血糖脂代谢等基础生化指标，同时记录随访过程中不良反应的发生。结果 治疗前，两组患者主要与次要疗效指标相比较无明显差异(P>0.05)。治疗12 w后，与安慰剂组相比较，度洛西汀组24 h平均疼痛程度评分〔(4.46±1.13)分vs(2.38±1.39)分〕、24 h最大疼痛程度评分〔(5.69±1.49)分vs(4.00±1.64)分〕及其他指标评分均显著下降(P<0.05)，其次，度洛西汀组生活质量明显得到改善(P<0.05)。两组患者肝肾功、糖化血红蛋白和血脂治疗前后变化无明显差异。整个治疗过程两组患者均无自杀倾向及抑郁症的发生。结论 度洛西汀能够明显改善DPNP患者的疼痛严重程度及生活质量，且安全性良好。

度洛西汀；糖尿病神经病变性疼痛

糖尿病及其慢性并发症对人类健康产生了严重的威胁〔1～3〕。糖尿病周围神经病变性疼痛(DPNP)是一种缓慢进展的糖尿病并发症，好发于长期血糖控制不佳的糖尿病患者，同时也是导致糖尿病病人生活质量下降的重要原因之一〔4〕。典型的DPNP发病多起始于脚趾，并逐渐向近端发展，呈对称性手套-袜套样分布〔3,4〕。度洛西汀是一种强选择性5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂，能有效抑制神经突触对5-HT和NE的再摄取，提高大脑和脊髓中5-HT和NE浓度，从而抑制大脑和脊髓疼痛传导通路过度兴奋，提高疼痛阈值，以达到镇痛效果〔5〕。然而，目前国内对于度洛西汀治疗DPNP的疼痛改善量化指标较为单一，且很少进行生活质量评估。本研究选择中等及以上疼痛程度且不伴抑郁症的DPNP患者为研究对象，观察度洛西汀治疗DPNP的疗效，并评价其安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年12月至2014年4月于重庆医科大学附属永川医院内分泌科门诊就诊的DPNP患者共31例，平均年龄(62.7±7.67)岁，其中男10例，女21例。共有31例患者纳入实验，度洛西汀组16例，其中有1例患者因头昏、排尿困难不能忍受于治疗23 d后自动要求退出实验，最终有15例完成实验。安慰剂组15例均完成实验。度洛西汀组和安慰剂组患者完成率分别为93.8%和100%。所有患者均符合DPNP诊断标准并签署知情同意书。DPNP诊断标准：①患者经口服葡萄糖耐量试验(OGTT)确诊为糖尿病(WHO 1999年标准)。②疼痛必须起始于足部相对对称部位，每天疼痛并持续至少6个月。③糖尿病周围神经病变(DPN)的判定：密西根神经病变筛查量表(MNSI)≥3分〔6〕。④排除非DPN所致疼痛，如骨关节炎、腰椎间盘突出症、维生素B 族缺乏、酒精中毒、疱疹性神经痛以及严重抑郁症、焦虑症等心理疾病所致躯体疼痛。两组患者一般情况见表1。

1.1.1 纳入选标准 ①年满18周岁以上，经MNSI明确诊断为DPN〔6〕；②据简明疼痛-严重程度量表(BPI-S)规定，BPI-S平均疼痛分值≥4分;③血糖控制稳定，随机化前糖化血红蛋白(HbA1c)≤12%,且依从性较好，能够理解并完整填写至少80%天数的疼痛日记。

组别n基础疾病平均病程(年)糖尿病病程DPNDPNP临床总体印象-严重度(CGI-S,分)MNSI评分平均值(分)疼痛日记分值(分)24h平均疼痛24h最大疼痛每日夜间疼痛安慰剂组158.33±5.552.58±2.481.84±1.464.31±0.483.27±0.595.20±1.106.86±1.125.15±1.41度洛西汀组165.86±4.092.51±2.441.72±1.664.77±0.603.13±0.355.59±1.307.18±1.555.40±1.85P值0.2180.9450.8500.6640.1210.3570.4950.316

1.1.2 排除标准 ①确定为重度精神疾病或酒精成瘾、进食障碍。②有严重的或不稳定性疾病，可能在研究期间需要住院治疗。③中心实验室检查，血肌酐>1.5倍正常上限，丙氨酸转氨酶≥2倍正常上限者。④曾使用过明确会引起神经病变的药物，或曾患有可能会引起神经病变的疾病或存在与DPNP无法明确鉴别或影响其评估的疼痛。⑤近30 d内使用过单胺氧化酶抑制剂、氟西汀或近1年内有过药品滥用或依赖史；⑥经常出现和(或)严重的多药联用过敏。

1.2 研究方法 本研究采用随机、双盲、安慰剂对照的试验设计。符合入排标准的DPNP患者停用与DPNP治疗相关药物，按1∶1比例分为度洛西汀组或安慰剂组。度洛西汀组第1周给予度洛西汀30 mg/d，第2周加量至治疗剂量60 mg/d，并维持治疗11 w，治疗第13周度洛西汀剂量减量至30 mg/d，并维持至实验完成总共14 w；安慰剂组剂量加减均同度洛西汀组。

1.3 疗效与安全性指标

1.3.1 主要疗效指标 运用疼痛日志中的11级Likert量表，其设定为从0分(不痛)→10分(可想象的最严重疼痛)，自我评估过去24 h内平均疼痛程度，形成疼痛日记；通过计算24 h平均疼痛严重程度的周平均值，以评估疼痛变化。

1.3.2 次要疗效指标 疼痛日记中记录24 h内最大疼痛程度及夜间平均疼痛程度；BPI-S量表中的最大疼痛、最轻疼、平均疼痛及现在疼痛为评估疼痛程度的次要指标；McGill疼痛问卷简表-感觉部分(SF-MPQ)量表评估患者疼痛性质变化；CGI-S量表对疾病严重程度进行评分;简明疼痛-影响度(BPI-I)量表、临床总体印象-改善(PGI-I)量表评估患者自诉的健康转归。

1.3.3 安全性指标 随访治疗中出现的不良反应，通过哥伦比亚自杀严重度量表(C-SSRS)及抑郁综合征快速调查量表-自评(QIDS- SR16)量表了解患者是否有自杀倾向及抑郁症的可能。对所有研究对象外周血谷丙转氨酶(GLT)、谷草转氨酶(GST)、血肌酐(SCr)、总胆固醇(TC)及甘油三酯(TG)均采用酶耦联速率法检测(OlympusAu640,美国)，HbA1c采用离子交换-高效液相色谱法检测(Bio-Rad，美国)等进行定期检测，进一步了解度洛西汀可能产生的不良反应。并记录患者在治疗期间出现的所有其他不良反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0 统计软件对数据的组间比较行t及χ2检验。

2 结 果

2.1 主要及次要疗效指标比较 与安慰剂组相比，度洛西汀组患者24 h平均疼痛严重程度的周平均值下降趋势明显。且从第3周开始至第12周，两组患者24 h平均疼痛严重程度周平均值的比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗4 w后，度洛西汀组患者24 h最大疼痛程度明显改善(P<0.01)；且第1～12周度洛西汀组夜间平均疼痛程度改善均明显优于安慰剂组，第2周开始度洛西汀疗效更为明显(P<0.05)，见图1。治疗12 w后，两组患者BPI-S中的最大疼痛、最轻疼痛、平均疼痛相比较差异显著(P<0.05)，且两组患者CGI-S量表的评分比较差异显著(P<0.05)，度洛西汀组明显优于安慰剂组。见表2。度洛西汀组和安慰剂组24 h平均疼痛程度缓解≥30%(疼痛改善有临床意义)和≥50%(疼痛改善有临床意义)的改善率具有显著性差异(86.7% vs 33.3%;66.7% vs 20%；均P<0.05)；同时，度洛西汀组和安慰剂组BPI-S平均疼痛程度缓解≥30%的改善率和≥50%的改善率具有显著差异(93.3% vs 20.0%；73.3% vs 6.7%；P<0.05)。通过SF-MPQ量表利用11个疼痛描述项对患者疼痛性质进行评价，两组患者治疗后总分比较同样具有显著差异(8.92±5.22 vs 4.00±1.96，P<0.05)。见表2。

2.2 健康转归指标 治疗12 w后，度洛西汀组患者日常生活、情绪、行走能力、正常工作和睡眠改善程度均显著优于安慰剂组(P<0.05)，见表2。且治疗12 w后，与安慰剂组患者相比，度洛西汀组PGI-I评分显著降低〔(3.0±0.58)vs(1.92±0.64)分，P<0.01〕。

与安慰剂组比较:1)P<0.05，2)P<0.01图1 治疗后两组患者每周24 h平均疼痛程度、24 h最大疼痛程度及每周夜间平均疼痛程度变化

组别nBPI-S量表最大疼痛最轻疼痛平均疼痛现在疼痛CGI-SBPI-I日常活动情绪行走能力正常活动与他人关系睡眠生活乐趣安慰剂组155.69±1.493.31±0.634.46±1.134.08±1.044.23±0.443.85±1.823.23±2.014.77±1.923.77±1.960.23±0.832.85±2.822.77±1.96度洛西汀组164.00±1.641.62±1.122.38±1.392.00±1.532.69±0.861.77±1.641.46±1.761.69±1.651.31±1.550±01.31±1.321.31±1.60P值0.0110.00010.00030.00020.320.00040.0300.00010.00050.3370.0130.08组别nSF-MPQ跳动样痛电击痛刀割样痛针刺痛抽筋样疼痛齿咬般疼痛灼烧痛酸痛压抑性疼痛一触即痛撕裂样痛总分安慰剂组151.0±0.910.85±1.210.46±0.661.46±0.880.69±1.030.54±0.781.08±0.860.77±0.831.46±1.050.31±0.630.31±0.638.92±5.22度洛西汀组160.38±0.510.08±0.280.23±0.600.62±0.510.92±0.760.38±0.650.23±0.440.62±0.650.38±0.510.08±0.280.08±0.284.00±1.96P值0.0270.0010.2380.0460.1620.350.0180.2850.0080.0150.0150.02

2.3 安全性评估 两组患者血清GLT、GST、SCr、HbA1c、TC及TG水平于治疗前后均无统计学差异(P>0.05)，见表3。整个治疗过程中，两组患者均未发生自杀倾向及抑郁症。统计分析了本研究中入组的16例度洛西汀组患者(含1例出组患者)，治疗过程中共计出现了恶心、便秘、排尿困难、头昏、多汗、乏力、头痛、腹泻和腹胀不良反应，程度一般为轻-中度，其中最常见的为头昏(25%)，但随服药时间延长可逐渐缓解;在度洛西汀治疗过程中，有2例男性患者出现排尿困难,安慰剂组只有1例出现了口干症状，未发生其他不良反应。

组别GLT(U/L)GST(U/L)SCr(μmol/L)HbA1c(%)TC(mmol/L)TG(mmol/L)安慰剂组治疗前17.38±3.6015.85±3.8163.23±11.206.98±0.814.01±0.642.68±1.09治疗后17.77±3.0015.92±3.5264.77±15.117.03±0.804.22±0.921.90±1.07度洛西汀组治疗前17.46±3.7313.85±3.3963.77±9.676.82±0.904.33±0.742.51±0.93治疗后18.00±3.5115.54±3.3965.85±14.246.90±0.594.46±0.952.32±1.28

3 讨 论

研究表明，选择性5-HT和NE再摄取抑制剂(SNRIs)能提高5-HT和NE在大脑和脊髓中的浓度，从而减少疼痛信号在脊髓内上传，从而产生镇痛效果〔7〕。度洛西汀是一种对5-HT和NE再摄取作用相对平衡的SNRIs，对5-HT和NE转运蛋白的亲和力均较强〔8〕。研究显示，度洛西汀对福尔马林、辣椒素刺激小鼠持续性疼痛模型和对部分坐骨神经结扎、L5/L6脊神经结扎小鼠疼痛模型均具有明显的改善作用〔9〕，同时还能够减轻严重抑郁病人的躯体疼痛〔10〕。国外多个研究表示度洛西汀对DPNP患者具有明显的疗效〔11,12〕。但是，目前国内对度洛西汀治疗DPNP的研究中基本上采用较单一的VAS量表作为疼痛改善量化指标，且很少对研究对象生活质量进行合理的评估。因此，本研究应用多种量表对疼痛进行量化评价，以期全面地、系统性地评价度洛西汀在治疗DNNP中的有效性及安全性。

本研究发现度洛西汀组患者因DPN引起的24 h平均疼痛程度及24 h最大疼痛、最轻疼痛、夜间疼痛改善程度明显优于安慰剂组；其次，本研究中还观察到服用度洛西汀的患者生活质量有不同程度的改善。由于本研究排除了合并抑郁症的患者，且随访过程中患者无自杀及抑郁倾向的发生，从而说明度洛西汀能直接缓解疼痛，而不是通过改善心情或依赖其抗抑郁作用间接止痛，这与之前的研究结果一致〔12〕。

在度洛西汀治疗期间，患者发生恶心、便秘、排尿困难、头昏、乏力、多汗、腹泻、头痛和腹胀等不良反应发生率较安慰剂组高，但不良反应均发生于服药早期，程度一般为轻-中度，患者能够耐受，且随服药时间延长多可逐渐缓解，表明患者需逐渐适应药物。随访过程中患者肝功、肾功、HbA1c和血脂均无明显变化，这无疑说明度洛西汀对DPNP的治疗是相对安全的。然而，度洛西汀服药早期及停药时需有一个剂量过渡的过程，以减少患者不良反应的发生。

本研究纳入样本量较少、治疗期较短，从而不能观察度洛西汀对DPNP的远期疗效及长期治疗所致不良反应，因此需要大样本、治疗期更长的临床研究进一步证实度洛西汀对中国2型糖尿病患者DPNP的疗效和安全性。

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〔2015-06-28修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

重庆市卫生局医学科研计划项目(No.2011-2-286；2012-2-155)

李志勇(1968-)，男，主任医师，硕士生导师，主要从事糖尿病基础与临床研究。

蒋先淑(1988-)，女，在读硕士，主要从事糖尿病研究。

R587.1

A

1005-9202(2017)01-0082-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.01.035

1 重庆医科大学附属第二医院内分泌科