重复经颅磁刺激治疗脑梗死后抑郁的疗效及对血管内皮生长因子的影响

唐咏春，高丽丽，周喜燕

重复经颅磁刺激治疗脑梗死后抑郁的疗效及对血管内皮生长因子的影响

唐咏春，高丽丽，周喜燕

目的 观察重复经颅磁刺激(rTMS)治疗脑梗死后抑郁的临床疗效及对血管内皮生长因子(VEGF)水平的影响。方法 将106例病人随机分为两组，对照组给予氟哌噻吨美利曲辛片(黛力新)治疗，治疗组接受黛立新和rTMS治疗，疗程为4周。于治疗前后进行汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评定及血清VEGF水平的测定。结果 治疗组总有效率84.90%；对照组总有效率50.94%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；HAMD评分经rTMS治疗后减分明显，VEGF水平在rTMS治疗后显著提高，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 rTMS治疗脑梗死后抑郁较单用西药治疗有较好疗效且对VEGF有影响。

脑梗死；抑郁；重复经颅脑磁刺激；血管内皮生长因子

脑梗死后抑郁(post-stroke depression，PSD)是脑梗死病人的常见并发症，在很大程度上影响病人的认知功能和日常生活活动(ADL)能力及原发疾病的康复和转归[1]。国外调查显示，有30%～70%脑卒中病人发生抑郁[2]。重复经颅磁刺激(rTMS)作为一种新型治疗技术已证实对抑郁症有效，近年来人们发现rTMS治疗可改善记忆及认知功能、抑郁状态和提高中风病人日常生活能力。血管内皮生长因子(VEGF)是一种多功能神经营养因子，是最有效的促血管新生因子，表达于神经胶质细胞和神经元，在神经突触再生、海马、神经营养及再生中起重要作用[3-4]。

近几年VEGF与抑郁症的发生及抗抑郁治疗的关系备受关注[5]。研究发现海马、前额叶等脑区神经营养因子缺乏，可抑制相应脑功能从而导致抑郁；神经营养因子参与抑郁症的病理生理过程，VEGF能通过多种途径促进新生血管生成，从而保护缺血和退变神经元，引起大脑神经元再生，从而改善抑郁[6]。本研究主要探讨rTMS对脑梗死后抑郁治疗的临床疗效及rTMS与VEGF可能的相关机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2011年5月—2014年12月在青岛大学医学院附属海慈医疗集团神经内科住院的脑梗死后抑郁症病人106例。入选标准：符合全国第4届脑血管病学术会议制定的脑梗死诊断标准[7]；经颅脑CT和MRI确诊，首次脑梗死病人，病情稳定；汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression rating scale，HAMD)评分≥17分，经简易智力评分量表(MMSE)评定后排出认知功能障碍。排除标准：严重躯体疾病病人；有癫痫发作史或强阳性癫痫家族史；有颅脑手术史者，脑内有金属植入物者；植入心脏起搏器者；妊娠期或哺乳期妇女；严重酒精滥用者；无电刺激、针刺禁忌证。

将病人随机分为对照组和治疗组，每组53例。对照组男29例，女24例，年龄62.8岁±5.4岁；治疗组男27例，女26例，年龄63.2岁±4.8岁。两组病人在性别、年龄、文化程度及病程等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有病人均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组病人给予口服氟哌噻吨美利曲辛片(黛力新)10.5 mg，每日2次口服；治疗组在对照组基础加用rTms治疗。rTMS治疗方法：治疗环境安静，保持头部和身体放松，治疗时线圈中心置于病人左侧额叶背外侧(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)并与头皮相切。治疗参数：10 Hz，运动阈值(MT值)90%，刺激2 s，间歇28 s，每次给予50个治疗序列，每个序列60次刺激。每周5次，每次30 min，共治疗20次。

1.2.2 VEGF测定 采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)检测rTMS治疗组及对照组治疗前后血清VEGF浓度。抽取空腹肘静脉血4 mL，室温下放置30 min，4 ℃以3 000 r/min离心10 min，取血清分装于0.5 mL离心管中，在-70 ℃冰箱保存备用。使用VEGF ELISA试剂盒，所有标本同一时间检测，每个标本做复孔，取均数作为实验分析数据。在酶联免疫检测仪(BIO-RAD iMark-TM)450 nm检测血清中VEGF含量，所有操作规程严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 疗效评定标准 治疗前及治疗后4周进行HAMD评定。治疗前后减分率[减分率=(治疗前-治疗后)/(治疗前)×100%]为指标，无效≤25%；好转25%～50%；显效50%～75%；基本痊愈>75%。

2 结 果

2.1 两组病人HAMD评分和VEGF水平比较 对照组及治疗组病人治疗前HAMD评分与血清中VEGF含量差异无统计学意义(P>0.05)。经过4周治疗后观察组血清VEGF水平、HAMD评分与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。VEGF浓度与HAMD评分呈负相关(r=-0.706，P<0.05)。详见表1。

组别nHAMD评分(分)治疗前治疗后4周VEGF(pg/mL)治疗前治疗后4周治疗组5336.83±5.2325.36±6.35209.28±25.01413.22±66.18对照组5337.22±4.9116.38±5.26213.12±31.06233.56±37.23P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.2 两组病人抑郁症疗效比较(见表2)

表2 两组病人抑郁症疗效比较 例(%)

3 讨 论

脑梗死后抑郁症发病率越来越高，引起人们广泛关注。rTMS抗抑郁治疗得到临床认同，通过对左侧前额叶皮质进行高频率磁刺激，可增加神经元代谢，激活相应脑区功能[8]，同时作用于抑郁症相关神经环路的皮质下结构，如扣带回前部、海马、丘脑等[9]，从而改善抑郁。基础研究发现，rTMS可促进纹状体和边缘系统多巴胺释放，增加血清脑源性神经生长因子的表达[10]。文献报道，抑郁症病人存在不同程度的局部脑血流降低，且与病情严重程度相关[11]。应用rTMS治疗抑郁症可改善局部脑血流的低灌注状态[12]，增加VEGF及其受体的表达与促进海马区血管新生有关。研究发现电休克治疗6 h～24 h后，大鼠海马中VEGFmRNA表达明显升高，这表明电休克治疗后，VEGF信号通路增强或诱导细胞增殖[13]。Warner-Schmidt等[14]研究发现，接受电刺激治疗(electroconvulsive seizure)后，海马齿状回神经和促血管增生因子VEGF表达量上升。Sharma等[15]研究发现rTMS可改变VEGF的表达。

VEGF是一种血管新生细胞因子，能诱导多种类型组织的血管通透性(包括血脑屏障)和促进成年大鼠海马神经元增殖[16]。近期研究发现VEGF对神经元的突触可塑性起重要作用，如调节突触传递等[17]。压力和抑郁状态可能影响VEGF水平[18]，因而VEGF认为是参与抗抑郁的机制之一[19]，并且对海马依赖的学习和记忆功能有重要影响[20]。近年来一些研究发现低浓度VEGF和其他营养因子，与抑郁症发生密切相关[21]。Isung等[22-23]研究有自杀倾向的抑郁病人，随访十几年后发现，最终自杀的7例病人脑脊液VEGF水平与正常对照组比较明显下降，且抑郁症状严重程度与VEGF水平呈负相关。抑郁症动物模型中，VEGF介导信号通过受体KDR/Flk-1抗抑郁剂治疗的细胞学和行为学方面起重要作用[24]。

本研究结果显示，脑梗死后抑郁症病人的血清VEGF浓度在rTMS治疗前后，差异有统计学意义(P<0.05)；发现经过rTMS治疗前后HAMD减分越明显，伴随着血清VEGF水平升高越明显，这提示病人临床症状改善同时伴有血清VEGF升高。本研究结果提示，rTMS对脑梗死后抑郁病人有一定的治疗作用，血清VEGF水平可能对临床疗效评估有一定参考价值。今后需要大样本量、更深层次研究rTMS促进VEGF表达的具体作用机制。

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(本文编辑薛妮)

青岛大学医学院附属青岛海慈医疗集团(山东青岛 266033)，E-mail：tycqd@163.com

引用信息：唐咏春，高丽丽，周喜燕.重复经颅磁刺激治疗脑梗死后抑郁的疗效及对血管内皮生长因子的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(2)：152-154.

R743 R255.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.02.007

1672-1349(2017)02-0152-003

2016-04-25)