哈乐联合荡石胶囊治疗输尿管中下段结石的临床研究

李超，任文彪，陈金波，陈诚，程序，朱冶文，祖雄兵

（中南大学湘雅医院泌尿外科，湖南长沙410008）

哈乐联合荡石胶囊治疗输尿管中下段结石的临床研究

李超，任文彪，陈金波，陈诚，程序，朱冶文，祖雄兵

（中南大学湘雅医院泌尿外科，湖南长沙410008）

目的探讨哈乐联合荡石胶囊治疗输尿管中、下段结石的临床效果及安全性。方法将128例输尿管中、下段结石患者随机分为哈乐组、荡石组和联合组3组。哈乐组43例患者，口服哈乐胶囊，0.4 mg/次，1次/d；荡石组40例患者，口服荡石胶囊，1.8g/次，3次/d；联合组45例患者同时口服哈乐及荡石胶囊。嘱3组患者多饮水，适量活动，比较3组患者4周内结石排出时间、结石排出率、肾绞痛发生率、外科干预率及不良反应发生率。结果联合组结石排出时间为（6.2±3.5）d，结石排出率为75.6％，肾绞痛发生率为13.3％，外科干预率为15.6％。其与哈乐组及荡石组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。而3组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论哈乐联合荡石胶囊较单独用药可明显提高输尿管中、下段结石排出率，缩短排出时间，减少肾绞痛发生率和外科干预率，且未增加不良反应发生率，是治疗输尿管中、下段结石的一种安全而有效的方式，值得临床应用和推广。

输尿管中下段结石；哈乐；荡石胶囊；药物联合治疗

泌尿系结石是一种常见的外科疾病，据欧美国家的流行病学调查显示，泌尿系结石在欧美人群中的发病率为2％～3％，年新发病率约100～400/10万[1]。而我国相关资料统计，泌尿系结石发病率为1％～5％，年新发病率约为150～200/10万，且呈逐年增加趋势[2]。输尿管结石占整个泌尿系结石的比例约为20％，其中90％左右位于输尿管中、下段[3]。目前，输尿管结石的治疗方法包括观察结石自行排出、药物排石治疗（medical expulsive therapy，MET）、输尿管镜取石（ureteroscopic lithotomy，URL）、经皮肾镜取石（percutaneous nephrolithotomy，PNL）或体外冲击波碎石（extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL）等。其中，MET是一种既能保证有效性，又相对安全的治疗方式[4-5]。因此，应该充分认识药物联合治疗输尿管中、下段结石的临床意义，切实普及其应用方法，以减少不必要的侵入性外科干预措施。本院分别使用哈乐（盐酸坦索罗辛缓释胶囊）、荡石胶囊及哈乐联合荡石胶囊对128例输尿管中、下段结石患者行药物排石治疗，比较3组的疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年9月1日-2015年12月27日于本院门、急诊收治的128例输尿管中、下段结石患者，所有患者因1周内出现腰、腹部疼痛等症状来本院就诊，且就诊前未行任何系统规范的治疗。患者入院后均经B超、计算机体层摄影或肾-输尿管-膀胱摄影+静脉肾盂造影等确诊，结石直径为5～10mm。排除明显尿路感染、严重肾积水、严重肾功能不全、输尿管狭窄、单侧多发或双侧输尿管结石、输尿管或下尿路手术史、妊娠期、糖尿病、低血压病史及对相关药物过敏的患者。将128例患者随机分为3组，分别为哈乐组、荡石组和联合组。哈乐组患者43例，男、女比例为20∶23，年龄20～57岁，平均（33.4± 10.2）岁，结石平均直径（7.1±2.2）mm，与输尿管口距离（8.4±1.3）mm；荡石组患者40例，男、女比例为22∶18，年龄17～62岁，平均（34.8±11.5）岁，结石平均直径（6.9±2.5）mm，与输尿管口距离（8.8±1.4）mm；联合组患者45例，男、女比例为24∶21，年龄19～66岁，平均（36.1±10.7）岁，结石平均直径（7.5± 3.0）mm，与输尿管口距离（9.5±1.6）mm。所有患者的年龄、性别、结石直径及结石与输尿管口距离等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本临床试验经医院伦理委员会的批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法

哈乐组单纯以哈乐（日本安斯泰来制药集团，0.2 mg×10）口服，0.4 mg/次，1次/d；荡石组单纯给予荡石胶囊（吉林市吉林德商制药有限公司，0.3 g× 36）口服，1.8 g/次，3次/d；联合组口服哈乐0.4 mg，1次/d，同时口服荡石胶囊1.8 g/次，3次/d。治疗时期嘱患者多饮水（2 000～2 500 ml/d），适量活动。

1.3 观察指标

对于治疗期间发现有结石排出者，立即复查B超和/或肾-输尿管-膀胱摄影，明确结石是否排出。其余患者常规复查1次/周，密切了解排石状况。所有患者以4周内结石排出输尿管或改为外科干预为治疗终点，并嘱患者在治疗期间收集尿液，记录结石排出时间。由医生记录3组患者治疗过程中肾绞痛发生率，外科干预率及不良反应发生率。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 13.0统计软件，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，用t检验，计数资料以率表示，用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果

哈乐组结石排出时间为（10.9±3.6）d，联合组结石排出时间为（6.2±3.5）d，两组比较，差异有统计学意义（t=5.920，P=0.000）；荡石组结石排出时间为（11.3±3.2）d，联合组结石排出时间为（6.2±3.5）d，两组比较，差异有统计学意义（t=6.802，P=0.000）。哈乐组结石排出率为48.8％，联合组结石排出率为75.6％，两组比较，差异有统计学意义（χ2=6.697，P= 0.010）；荡石组结石排出率42.5％，联合组结石排出率75.6％，两组比较，差异有统计学意义（χ2=9.641，P=0.002）。见附图。

附图3 组患者结石排出时间及结石排出率的比较

2.2 不良反应及其他干预情况

哈乐组患者在服药过程中发生体位性低血压1例，胃肠反应2例，荡石组患者发生干咳、乏力反应各1例，而联合组患者发生心悸、头晕及胃肠反应各1例，所有患者能耐受上述副反应。在治疗期间，哈乐组有14例，荡石组15例，联合组6例因不能耐受肾绞痛，而加用曲马多等止痛剂治疗。另外，哈乐组和荡石组各16例，联合组7例最终因出现难以控制的疼痛及发热等情况改为URL手术取石。哈乐组和荡石组分别与联合组在肾绞痛发生率及外科干预率方面比较，差异有统计学意义（P＜0.05），而3组患者在不良反应发生率方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1、2。

表1 哈乐组与联合组的不良反应及其他干预情况比较例（％）

表2 荡石组与联合组的不良反应及其他干预情况比较例（％）

3 讨论

泌尿系结石是泌尿外科的常见病、多发病，输尿管结石引起的肾绞痛更是泌尿科门诊或急诊最常见疾病之一。目前，治疗输尿管结石主要依据结石大小来制定方案：直径＜5 mm的结石，一般嘱患者多饮水加活动等促其自行排出；直径5～10mm的结石，药物排石可作为初选的治疗。国外有文献认为，MET能够提高排石率至＞65％。而直径＞10 mm结石自然排出机率较小，普通药物促进结石排出也较困难，所以常采取PNL、ESWL或URL等外科手术干预[6]。

SINGH等[7]研究发现，α1受体在泌尿系统中分布广泛，并且不同亚型间存在分布差异，其中在输尿管下段及膀胱三角区以α1A和α1D受体占主导地位。α1受体抑制剂能减少输尿管收缩的频率和强度，使结石上方尿量增加，并减少输尿管下段蠕动，从而有利于结石的排出。哈乐作为高选择性α1 A/1D受体抑制剂，一方面阻滞膀胱三角区的α1 A受体，减轻结石对膀胱三角区的刺激，另一方面阻滞输尿管下段平滑肌上的α1 D受体，使输尿管下段平滑肌松弛。两方面均可缓解输尿管平滑肌痉挛，促进输尿管结石排出。而哈乐不阻断α1B受体，所以体位性低血压的发生率较低，副作用较少。

MALO等[8]在一项Meta分析中证实，相比于标准疗法，哈乐有助于＜10 mm的输尿管结石的排出，并能使结石排出时间平均缩短3.33 d。GANDHI等[9]在随后的研究中也发现，服用哈乐患者的排石率为80％，明显高于服用尼群地平患者的55％排石率，并推荐哈乐作为治疗输尿管结石的一线药物。国内师磊等[10]研究表明，哈乐可明显促进输尿管远端结石排出，且并未观察到明显的药物不良反应，可作为一种有效的输尿管远端结石辅助治疗药物。另外，还有其他多数研究显示，哈乐对肾绞痛疗效满意，能明显改善肾绞痛的程度及发作次数[11-12]。但在2015年，PICKARD等[13]进行一项大规模多中心的随机对照试验研究，对于哈乐能否促进输尿管结石的排出,以及缓解肾绞痛的症状提出质疑。随着对MET相关研究的不断进展，关于哈乐等药物在输尿管结石治疗过程中的意义还需要更进一步的探究。

目前我国尿石症的药物治疗是以西医为主，中医为辅。西药主要功效在于抗感染、解痉及对症处理，依靠输尿管自身蠕动及尿液冲刷排石，中药应用最多的在于清热利湿、通淋排石，在促进结石排出和提高排石率方面有一定疗效。临床上应用的排石中成药种类繁多，但药剂却大同小异，主要由清热利湿、理气化淤的药物组成，适用于停留时间短、周围无明显炎症和粘连的输尿管小结石。而荡石胶囊主要成分为苘麻子、石峭等，具有清热利尿、通淋石等功效，可以降低毛细血管通透性，减少组织液渗出，从而减轻输尿管黏膜水肿，促进炎症吸收，应用于临床治疗泌尿系结石已较为成熟[14]。基于中西医结合治疗尿石症的理论，哈乐联合荡石胶囊治疗输尿管中、下段结石能较充分发挥各自的药效，并能起到一定程度的互补作用。

本研究在上述研究基础上采用随机对照的方法，比较哈乐联合荡石胶囊与两种药物单一治疗输尿管中、下段结石的有效性及安全性。分析统计结果发现，联合组的平均结石排出时间相比哈乐组和荡石组缩短，且药物联合治疗的排石率达75.6％，高于单纯哈乐治疗的48.8％和单纯荡石胶囊治疗的42.5％。另外，联合组治疗期间止痛剂的使用率仅为13.3％，低于两单一药物组，而外科手术干预率为15.6％，更是显著减少。安全性方面，哈乐组共3例患者出现相应的不良反应，荡石组共2例患者出现轻度不适，两者联合使用并未增强患者的不适感，亦未增加不良反应的发生率。

本研究结果证明，哈乐联合荡石胶囊能提高输尿管中、下段结石的排出率，缩短排石时间，同时使治疗期间肾绞痛的发生率明显降低，从而大大减少外科干预率，减轻患者的痛苦和经济负担，且无明显的副作用。哈乐联合荡石胶囊治疗输尿管中、下段结石，效果优于单一药物治疗，是一种安全有效的治疗方案，值得临床应用和推广。

[1]MCCLINTON S,STARR K,THOMAS R,et al.Use of drug therapy in the management of symptomatic ureteric stones in hospitalized adults(SUSPEND),a multicentre,placebo-controlled, randomized trial of a calcium-channel blocker(nifedipine)and an alpha-blocker(tamsulosin):study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials,2014,15(1):238-250.

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[10]师磊,杨阳,易强,等.坦索罗辛治疗输尿管远端结石的疗效观察[J].临床泌尿外科杂志,2012,27(6):472-473.

[11]KETABCHI AA,MEHRABI S.The effect of tamsulosin:an alpha-1 receptor antagonist as a medical expelling agent in success rate of ureteroscopic lithotripsy[J].Nephro-Urology Monthly, 2014,6(1):128-136.

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[13]PICKARD R,STARR K,MACLENNAN G,et al.Medical expulsive therapy in adults with ureteric colic:a multicentre,randomised,placebo-controlled trial[J].Lancet,2015,386:341.

[14]高森,李正翔,王志涛,等.荡石胶囊定性定量方法研究[J].中南药学,2013,11(11):852-855.

（童颖丹 编辑）

Harnal combined with Dangshi capsules for treatment for middle-lower ureteral calculi

Chao Li,Wen-biao Ren,Jin-bo Chen,Cheng Chen,Xu Cheng,Ye-wen Zhu,Xiong-bing Zu
(Department of Urology,Xiangya Hospital,Central South University, Changsha,Hunan 410008,China)

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of Harnal combined with Dangshi capsules in the treatment of middle-lower ureteral calculi.MethodsTotally 128 cases of middle-lower ureteral calculi were randomly divided into three groups,i.e.Harnal group,Dangshi group and combination group.The 43 patients in the Harnal group

Harnal capsules orally,0.4 mg/time,once a day;the 40 patients in the Dangshi group received Dangshi capsules orally,1.8 g/time,3 times a day;the 45 patients in the combination group received both Harnal and Dangshi capsules orally.Three groups of patients were exhorted to drink more water and have appropriate activity.The stone discharge time within 4 weeks,stone removal rate,incidence of renal colic,surgical intervention rate and incidence of adverse reactions were compared among the 3 groups.ResultsIn the combination group,the time of stone removal was(6.2±3.5)d, the stone removal rate was 75.6％,the incidence of renal colic was 13.3％and the surgical intervention was 15.6％,which were significantly different from those of the Harnal group and the Dangshi group(P＜0.05). There were no significant differences in the incidence of adverse reactions among the three groups(P＞0.05).ConclusionsHarnal together with Dangshi capsules can significantly improve the removal rate of ureteral calculi,shorten the average discharged time,and decrease the incidence rate of renal colic and surgical intervention,but the adverse reaction rate is not significantly increased.The treatment is a safe and effective way to treat middle-lower ureteral calculi.It is worthy of clinical application and promotion.

middle-lower ureteral calculi;Harnal;Dangshi capsule;combination drug therapy

祖雄兵，E-mail：whzuxb@163.com

R693.4

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.01.021

1005-8982（2017）01-0103-04

2016-01-04