探讨5-HT在睡眠/觉醒周期中的作用

王桂叶 杨坤丽 李东亮

探讨5-HT在睡眠/觉醒周期中的作用

王桂叶1，2杨坤丽1李东亮1

五-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神经元在中枢神经系统广泛存在，目前对其参与的众多生理功能研究较多，其中在睡眠/觉醒周期调节方面研究也很深入。现就其在睡眠和觉醒两方面的作用进行探讨。

5-HT；安静觉醒；运动觉醒；慢波睡眠；快速眼球运动睡眠

目前发现睡眠/觉醒调节障碍与临床上多种疾病相关，而5-HT在睡眠/觉醒周期调节中具有重要作用。现就睡眠和觉醒两方面对其进行探讨。

1 5-HT与睡眠调节

1.1 5-HT与快速眼球运动睡眠（rapid eye movement sleep，REMS）REMS最早由Kleitman提出为内源性超短节律之一的“基本休息活动周期”在睡眠中的反映的概念。研究发现5-HT可翻转REM数量，故认为5-HT是一种REM睡眠的先导者[1]。McRae[2]

等发现给予5，7-双羟色胺后的大鼠，其RENS明显下降，通过第四脑室加入5-HT神经元的悬浊液可使REMS恢复，而给予富含去甲肾上腺素、乙酰胆碱的悬浊液对REMS未见到明显影响。在用电刺激大鼠中缝核的实验中发现，其尾状核以及下丘脑基底部的5-羟基吲哚醋酸增加，同时伴随REMS的增加，但SWS的增加不明显[3]。另外只单纯的破坏中缝核尾部时，REMS的抑制很明显。Portas和Bjorvatn[4]将5-HT1A受体激动剂8-羟基-二丙基氨基四肽（8-Hydroxy-Dipropylaminotetrapeptide，8-OH-DPAT）微量扩散或注射到DRN后，5-HT1A的自身受体被兴奋，猫和大鼠的REMS均表现出增多[5]。而将微量的5-HT1A受体拮抗剂p-MMPI注射到DRN后，猫的REMS出现减少，同时DRN神经元的自发放电也表现为减少[6]。将8-OH-DPAT扩散到猫的脑脚桥核（pedunculopontine tegmental nucleus，PPT）后，REMS减少[7]。在脑桥被盖背外侧核（laterodorsal tegmental nucleus，LDN）微量注射5-HT1A受体的激动剂氟噁克生后，REMS也降低，而注射拮抗剂wAYl00635，REMS则出现相反的增加。LDN／PPT被认为与REMS的启动有重要关系。对此Hajos[8]提出在DRN的5-HT能神经突触上的5-HT1A受体是一种自身受体，对5-HT神经元放电起负反馈的调节作用；而其他部位，例如在边缘区存在的5-HT1A受体则认为是突触后受体，存在突触前、后的5-HT1A受体被认为是具有不同功能的亚型，激动突触后5-HT1A受体需较高剂量，会使活动增加；而激动突触前自身受体低剂量即可，产生活动降低的结果。当给予5-HT的前体5-羟色胺酸或5-HT再摄取抑制剂时，突触间5-HT浓度表现增加，REMS出现降低。5-HT神经元活性增加时胞外5-HT含量也增多，从而使中缝核的5-HT能神经元对投射区如LDN／PPT的5-HT的抑制增强。在直接将8-OHDPAT注射到PPT的实验中发现，REMS表现出与上述结论相一致的降低。同时也说明LDT/PPT神经元上存在5-HT1A受体，而5-HT对该神经元具有抑制的作用。现有的实验资料表明5-HTlB受体对REMS有比较确切的抑制作用。5-HT2A对REMS也具有一定调节作用。研究发现在DRN注射5-HT3受体激动剂，可以减少REMS 和SWS，促进觉醒；注射5-HT3受体拮抗剂，对REMS没有明显的影响[9]。同样5-HT6受体拮抗剂对REMS无明显影响。使用5-HT7受体拮抗剂或将5-HT7基因敲除后，大鼠的REM睡眠时间减少，后研究发现该作用可能是由5-HT1A受体介导完成的[10]。

1.2 5-HT与慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）

在单纯损毁中缝核群头端的实验中发现SWS减少。有研究者在动物鼠和猫身上分别给予对氯苯丙氨酸后慢的同步波睡眠和深的慢波睡眠均显著减少，而给予小剂量的5-HT睡眠则表现出修复[1]。据说新生的兔、猫及鼠没有SWS，但是新生的豚鼠和羊则有，同时测定脑内的5-HT含量发现前者含量很少而后者很丰富，鼠在出生后35天，SWS和脑内5-HT同时出现增多。因而认为5-HT可能与SWS的产生和维持有关。Monti[11]等的研究提示小剂量的8-OH-DPAT主要作用于胞体树突上的5-HT1A自身受体，呈现觉醒减少，SWS2增加的效应；而大剂量的8-OH-DPAT则主要作用于突触后的5-HT1A受体，使大鼠的SWS2减少。这些实验结果表明DRN中的5-HT能神经元受抑制后，SWS增多。用神经电生理技术发现DRN的5-HT神经元在觉醒期持续放电，SWS期放电减少，而REM期放电基本停止[12]。随后又发现DRN中5-HT和5-羟吲哚乙酸含量在觉醒时增高、SWS时降低、REMS时更低。目前的研究表明，5-HT能神经元在REMS时放电停止可能是由组胺和去甲肾上腺素所介导的易化作用减弱以及γ-氨基丁酸所介导的抑制作用增强共同起作用的结果[13]。虽然中缝核群中的中缝正中核和DRN与SWS关系最密切，但现在观点是：5-HT的主要作用是促觉醒，而非促睡眠。

2 5-HT与觉醒调节

目前发现，觉醒并不是一种均匀的清醒状态，而是呈现出运动和安静两种不同的子状态。这两种状态在脑电图，局部电场，肌电图以及脑内乳酸浓度和葡萄糖利用度都是不相同的。

2.1 5-HT与运动觉醒的关系

下行的5-HT神经元在脊髓的各节段都有投射，其中投射到脊髓腹侧的5-HT神经纤维与运动神经元和中间神经元形成直接的突触联系。在研究脊髓运动控制时发现，5-HT神经递质能够促进周期性和持续性的运动形式，在肢体运动中有着重要的作用[14]。用电或者化学等方法刺激延髓锥体旁系区域的细胞能够产生运动，而5-HT2A和5-HT7受体的拮抗剂能阻断这些运动[15]。还有研究证实[16-17]，将5-HT神经递质加入到新生大鼠离体脊髓切片后，可产生肌肉及运动神经元具有节律性活动的虚拟运动。这些研究提示，5-HT神经递质可以调节行进运动。因此认为脑干下行5-HT神经元诱导行动运动的产生。同时发现，在运动中和运动后脑内的5-HT含量出现升高[18]。既往在研究5-HT能神经元的活动时表明，自由活动的鼠DRN内5-HT能神经元在觉醒期持续高频放电，运动觉醒时频率最高，安静觉醒时稍低；慢波睡眠期放电频率更低；而快动眼睡眠期放电基本停止[19]。这些研究资料提示5-HT在调节运动觉醒中起着重要作用。

2.2 5-HT与安静觉醒

有研究发现，在安静觉醒时动物皮层呈现一种14 c/秒的节律，这种类型的节律在丘脑的腹侧核也可观察到。在研究另一个与觉醒有关的增食素神经元发现，增食素A的释放可以增加安静觉醒，而增食素B则可增加运动觉醒。而5-HT神经元的放电是运动觉醒高于安静觉醒。推测运动觉醒时有更多的觉醒调节神经元参与，如5-HT神经元、增食素神经元等；而安静觉醒时参与的兴奋性神经元减少。这需要进一步的研究。

5-HT神经元在中枢分布及投射广泛，其受体亚型众多使的其生理功能多而复杂，在不同脑区其对睡眠和觉醒的作用各不相同。如姜岩岩[20]在孤束核的实验中发现5-HT具有减少觉醒、增加睡眠的作用。赵乐章[21]发现基底外侧杏仁核可能是DRN中的5-HT神经元作为睡眠调节作用的靶组织之一。李春华[22]等报道海马区的5-HT有促睡眠的作用；同时其还发现通过改变丘脑网状核内5-HT含量，可能激活或抑制5-HT1A受体从而产生促睡眠或促觉醒的效应。章功良[23]等报道5-HT在腹外侧视前区表现为促觉醒的作用。尹豆[24]等发现丘脑视前正中核的5-HT1B受体也具有促觉醒的作用。DRN的5-HT神经元兴奋时促觉醒，抑制时表现促睡眠。在研究调节睡眠/觉醒的药物中发现多数药物是通过5-HT受体的不同亚型发挥作用的。因此对5-HT神经元及其受体特性的深入研究对推进临床上与睡眠/觉醒调节障碍相关疾病的治疗可能有重要意义。

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To Explore the Role of 5-HT in the Sleep / Wake Cycle

WANG Guiye1, 2YANG Kunli1LI Dongliang11 Physiology and Neurobiology Department, Xinxiang Medical University, Xinxiang He’nan 453003, China, 2 Functional Experimental Center, Luohe Medical College, Luohe He’nan 462002, China

5-hydroxytryptamine (5-HT) neurons are widely found in the central nervous system, and there are many studies on the physiological functions involved in the study. The study of sleep / wake cycle regulation is also deep. This paper discusses both sleep and awakening.

5-HT; quiet wake; active wake; slow wave sleep; rapid eye movement sleep

R614

A

1674-9308（2017）05-0198-03

10．3969/j．issn．1674-9308．2017．05．110

1 新乡医学院生理学与神经生物学教研室，河南 新乡453003；2 漯河医学高等专科学校机能实验中心，河南 漯河 462002

李东亮