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肝星状细胞活化相关细胞因子的研究进展

2017-01-27孙德志巴图德力根

科学中国人 2017年9期
关键词:星状生长因子活化

孙德志,巴图德力根

1内蒙古民族大学临床医学院;2内蒙古民族大学附属医院蒙药临床药理研究所

肝星状细胞活化相关细胞因子的研究进展

孙德志1,巴图德力根2

1内蒙古民族大学临床医学院;2内蒙古民族大学附属医院蒙药临床药理研究所

肝星状细胞(HSC)是肝纤维化过程中最主要的效应细胞之一。当HSC受到损肝因子的刺激后,表型由静息转为活化,其转化机制极为复杂,由多种细胞及细胞因子参与,它们促纤维化作用相互叠加,将HSC的功能不断放大,加速肝纤维化的进展。因此深入、透彻的研究HSC的活化机制,寻找高效、安全的抑活方法,成为了延缓、逆转、治疗肝纤维化的关键。

肝星状细胞;激活机制;肝纤维化

肝纤维化(HF)是肝硬化的前期病变,是多种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段,目前认为其机制是由于细胞外基质(ECM)的产生大于降解,致使ECM在肝细胞间隙内大量堆积的动态变化过程。活化的HSC是产生ECM的主要来源,与此同时,大量研究发现参与肝纤维化的细胞及ECM的成分改变具有双向性,即肝纤维化是可逆的。因此阻断促肝纤维化途径的启动,延缓、逆转肝纤维化的进展,成为了控制肝硬化发生的最安全、最有效的方法。作为HF进程中最重要的生化事件之一,HSC的活化一直以来都是研究的热点,作者将围绕近年来HSC活化的研究进展做一综述。

1 细胞因子对HSC的激活

细胞因子(CK)的种类众多,它可以通过旁分泌、自分泌及内分泌等方式参与HSC的活化,它们的功能具有重叠性、承接性、多效性、拮抗性、协同性等特点,它们之间相互作用形成极为复杂的调节网络,共同参与并调控HSC的活化。

1.1 血小板衍生因子(PDGF)

PDGF是一种高效的促有丝分裂因子,可直接作用于HSC促进其大量增殖,并刺激HSC向肝脏的炎症受损部位迁移、聚集,诱导HSC向肌成纤维样细胞(MFLC)转化,促进含有胶原成分的ECM大量合成并使其在肝脏细胞的间隙内大量聚集、沉积。经研究发现PDGF可通过介导PI3-K/Akt、ERK、JAK/STAT、Na+/H+交换、Ca2+通道等5种信号途径参与HF形成和HSC活化。

1.2 转化生长因子-α(TGF-α)

TGF-α是参与HSC增殖过程中,促进DNA合成的必须因子之一。在损肝因子的作用下枯否细胞(KC)、HSC等对TGF-αmRNA表达明显升高,且TGF-α的水平与肝损害的程度呈正相关性,这说明TGF-α在HSC的活化及HF的过程中发挥着重要作用。

1.3 转化生长因子-β1(TGF-β1)

TGF-β1是极强的致纤维化因子,可以直接或间接的刺激HSC活化并诱导ECM的生成,调节HSC的生长、分化。TGF-β1主要依赖于下游的Smad蛋白家族来介导信号传递而发挥其生物学作用,因此减少TGF-β1的表达或阻断其信号传导途径被认为是肝纤维化的治疗策略之一。

1.4 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)

TNF-α是参与HSC活化、增殖的重要炎症因子之一,作用机制极为复杂。曾有学者认为TNF-α的活性水平的高低与肝脏炎症的坏死的严重程度相一致。但Yosuke Osawa等[1]通过实验发现,TNF-α有助于纤维化但与肝损伤的程度及肝再生的增强无关。

1.5 类胰岛素生长因子-1(IGF-1)

IGF-1是诱导HSC进行有丝分裂过程中非常重要的促进剂,还能促进肝内ECM的合成,IGF-1通过介导PI3K和ERK信号通路发挥其促纤维化的作用,IGF-1及其受体的表达强度与肝纤维化的严重程度呈平行关系。

1.6 内皮素-1(ET-1)

在HF早期由于肝组织被破坏,在肝功能下降、缺氧、内毒素刺激等因素的共同作用下ET-1表达增多,通过介导MAPK途径刺激HSC的活化,并诱导其增殖并促进ECM的合成。ET-1还可以使HSC极具收缩性,门静脉压力的增高就与其这一特性有直接关系。

1.7 表皮细胞生长因子(EGF)

EGF可以刺激HSC活化、增殖,抑制HSC凋亡,还可以调节HSC对ECM、MMP、TIMP的表达,并且EGF在活化后的HSC内有较高的表达。EGF的功能主要是通过与其相应受体结合形成复合物,从而进一步激活其下游的Raf/ERK和PI3K/Akt信号通路来实现的。

1.8 结缔组织生长因子(CTGF)

TGF-β1可以诱导多种细胞表达CTGF,反之CTGF又可继续作用于这些细胞,参与成纤维细胞的增殖、促进细胞粘附因子及ECM的合成并抑制ECM降解。在HF过程中HSC是CTGF的主要来源细胞。由于作用广泛、机制复杂,如果单纯的抑制其活性可能会引起一些无法预计的副作用,而CTGF的作用仅限于结缔组织的调节,故阻断CTGF的表达,有望成为新的抗纤维化方法。

1.9 瘦素(leptin)

在HF过程中Leptin的作用主要是通过JAK/STAT信号通路来实现。Qian Zhou等[2]通过动物实验证明了,随着leptin介导GA⁃TA-2的增加可以使HSC中PPARγ表达的减少,并伴随着活化的HSC数量的增多和HF的程度的加重。

2 核因子(NF)对HSC的激活

核转录因子κB(NF-κB)在HSC活化过程中的作用至关重要,Feng X等[3]通过研究证实,NF-κB的促纤维化作用是通过miR-126实现的,miR-126可促进NF-κB下游TNF-α、TGF-β1、COL-1mRNA的表达。NF-κB通过调控上述细胞因子的转录而参与HSC的激活。

总之,HSC的活化是HF发生、发展过程中的一个中心事件,诸多因素调控着这一事件的进行,深入的探讨、研究这些因素的性质、功能、特点,从机制上揭示其作用原理,将是今后研究的重点和方向。随着科技的进步和科学的发展,我们有希望研究出一种高效、安全、方便的靶向治疗手段,为成功治愈HF奠定基础。

[1]Osawa Y,Hoshi M,Yasuda I,et al.Tumor necrosis factor-α promotes cholestasis-induced liver fibrosis in the mouse through tis⁃sue inhibitor of metalloproteinase-1 production in hepatic stellate cells [J].PLoS One,2013,8(6):e65241.

[2]Zhou Q,Guan W,Qiao H,et al.GATA binding protein 2 medi⁃ates leptin inhibition of PPARγ1 expression in hepatic stellate cells and conteibutes to hepatic stellate cell activation[J].Biochim Biophys Acta,2014,1842(12 Pt A):2367-77.

[3]Feng X,Tan W,Cheng S,et al.Upregulation of microRNA-126 in hepatic stellate cells may affect pathogenesis of liver fibrosis through the NF-κB pathway[J].DNA Cell Biol,2015,34(7):470-80.

国家自然科学基金(81260574)。

孙德志,内蒙古民族大学临床医学院2014级研究生。

巴图德力根。

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