陈成伟：药物性肝损伤的产生原因和对策

本刊记者：陈词

陈成伟：药物性肝损伤的产生原因和对策

本刊记者：陈词

人物档案

陈成伟：第八五医院肝病中心主任、主任医师。主要专长为肝脏病及其并发症，对病毒性肝炎、肝硬化及其并发症、药物性肝病等有丰富的临床经验。主编专著《药物与中毒性肝病》，发表学术论文100多篇。曾获国家科技进步二等奖一项；上海市科技进步一等奖一项；全军科技进步二等奖一项、三等奖七项。荣立二等功一次。曾评为首届上海市《十佳》中青年医师。为中华医学会肝病学分会前任主任委员，上海医学会肝病学会前主任委员，中华医学会肝病学分会药物性肝病学组组长，《中华肝脏病杂志》顾问，《肝脏》杂志主编。

记者：药物性肝损伤产生的原因？比较容易出现药物性肝损伤的相关内容？

陈成伟教授：药物性肝损伤，顾名思义就是由药物引起的肝脏损伤。从广义的角度看，可能引起肝损伤的药物包括所有的化学合成药（俗称西药）、中药、草药和各种保健品及膳食补充剂等。

药物性肝损伤通常分为两种，一种是固有型的，由药物本身或其代谢产物直接引起的肝损伤，应用剂量越大，肝损伤也越重。对于可引起固有型药物性肝损伤的药物，我国国家食品药品监督管理局（CFDA）和美国FDA（USFDA）通常不会批准上市，除非它的治疗价值和临床需求远远超过其所引起的肝损伤或其他不良发应的风险。

另一种是特异质型的药物性肝损伤，目前临床上的药物性肝损伤大多数都是特异质型的。也就是说，大多数人服用这类药物是不会引起药物性肝损伤的，但少数体质特别（特异质）的患者会发生药物性肝损伤。特异质型药物性肝损伤发生率很低。冰岛做了一个前瞻性试验，实验结果表明特异质型药物性肝损伤的发生率为10万人中约有19人发病。

为什么这小部分人会发生特异质型药物性肝损伤呢？第一，可能是这些患者的药物代谢酶基因发生了突变，突变后酶的功能发生改变，不能有效地代谢此种药物，就会造成药物或药物中间产物在体内积累。第二，药物或药物的中间代谢产物在体内的转运需依靠转运体，将药物转运到肝细胞，再转运到毛细胆管，经胆道排泄或转运到血液由肾脏排出。转运体的基因存在遗传多态性，某些遗传多态性可导致转运体的功能减弱或失活，那么就容易导致胆汁淤积型急性肝损伤。第三，某些药物性肝损伤与人体免疫系统的遗传多态性有关。人类主要组织性相容性抗原，也称人类白细胞抗原（HLA）存在遗传多态性，某些HLA遗传多态性与特定药物诱导的免疫应答密切相关。例如，HLA-B*5701位点发生变异，不但对氟氯西林药物性肝损伤的敏感性可增加80倍，而且发病程度也更重。又如HLA-DRB1*1501位点发生变异，对阿莫西林克-拉维酸发生药物性肝损伤的几率也会大大增加。获得性免疫攻击可能是发生药物性肝损伤很重要的一个原因。现在对于某些基因多态性是可以检测的，如果明确患者有与某种药物有关的基因多态性，那么就应避免使用该药。

很多基层医生常常会提出这样一个问题：在临床上不太敢给予药物性肝病的诊断，担心患者提出意见，认为用药错误。其实完全没有必要产生这样的想法，按照药典和说明书规定用药，完全正常。发生特异质型肝损伤，不是医生用药的错误，而是患者自身体质比较特殊的原因。但如果已经知道患者对某种药物易于产生肝损伤，则一般情况下不应再使用这种药物，以防肝损伤再发和加重。

记者：本身有肝病的患者，在治疗其他疾病时，使用具有药物性肝损伤的药物，是否会加重肝损伤？

陈成伟：对于本身有肝病的患者，使用具有药物性肝损伤的药物后，发生药物性肝损伤的概率可能会增加。但是对于这类患者肝损伤的加重，应注意鉴定是原有的肝损伤在进展，还是治疗药物导致的肝损伤加重，这就需要进行细致的检测分析。比如，用药后转氨酶是否明显升高。也需要患者在用药过程中仔细体会自己的感受，肝病加重是否与所用药物有关。

记者：很多中药都会引起肝损伤，但患者可能并不知道，如何让他们了解中药的肝毒性？

陈成伟：在药物性肝损伤指南制定的过程中，我们专门讨论了中草药引起肝损伤的问题。大量的证据显示，中草药确实能够引起肝损伤，其中比较明确的有何首乌。以前何首乌的炮制需要经过九蒸九晒，而现在对于何首乌的炮制常常是一蒸两晒或两蒸两晒；在蒸晒过程中，引起药物性肝损伤的成分会逐渐消失，如果没有完全消失，那么就容易引起药物性肝损伤。土三七引起的药物性肝损伤也非常常见，因为土三七在民间的应用非常广泛。不同产地的中草药，其肝毒性也存在重要差别。因为绝大多数药物性肝损伤是特异质型的，所以很多中药会对特异质人群产生药物性肝损伤。近年来，中草药引起药物性肝损伤的比例在增高，应引起我们的足够重视。不能盲目地认为中药来自于天然植物就是安全的。重视中药肝损伤的问题，合理使用中药，正是对中药的爱护，而并非贬低中药。

记者：对于中草药是谨慎服用还是不用呢？

陈成伟：对于中草药，有适应证时该用则用，但使用时也需要进行必要的肝生化监测。另外还要提醒广大患者朋友，药物除了引起肝损伤，还可能引起肾损伤和其他一些毒性作用，均应注意监测和预防。