关于质子治疗系统临床评价要求的探讨

关于质子治疗系统临床评价要求的探讨

【作 者】谷晓芳

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100044

该文主要介绍了质子治疗系统申报注册时，临床评价涉及的主要问题，临床数据收集、数据分析方法等，供注册申请人参考。

质子治疗系统；临床评价；安全性；有效性；临床数据收集；临床数据分析

【 Writer 】GU Xiaofang

Center for Medical Devise Evaluation of CFDA, Beijing, 100044

【 Abstract 】This article introduces the main points of the clinical evalutaion of proton radiotherapy system，includes the main methods of clinical data collection and data analysis, as the reference for manufacturers to apply for registration.

质子治疗设备在国外应用已有几十年的历史，在中国境内使用时间较短。但自2015年正式批准质子碳离子治疗系统上市使用以来，取得了较好的临床使用效果。目前有多家医院计划安装质子治疗系统。现就质子治疗系统临床评价相关要求进行探讨。

1 临床评价总则

1.1 一般原则

医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。

临床评价应对产品的适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应证、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息进行确认[1]。

1.2 临床评价人员资质要求

临床评价应由有资质的人员进行。制造商可通过资格证书或经验证明材料等说明推荐的评价人员是合适的。

一般来说质子治疗系统的临床评价人员应具备以下知识：

（1）质子治疗系统或类似设备的治疗技术；

（2）质子治疗系统的使用经验（质子治疗方法、适应证、禁忌症等）；

（3）临床评价的相关研究方法(临床试验设计、文献检索方法、统计学方法、疗效评价方法等)。

1.3 临床评价过程

（1）确定待评估设备的技术特点、预期用途；

（2）搜集与该设备及其预期用途相关的可用数据（非临床数据和临床数据），包括上市前数据，产品上市后的数据等；

（3）依据数据对设备安全性和有效性进行评估；

（4）对所有数据进行汇总，形成待评估设备临床安全性和有效性评估结果的结论[2]。

2 产品综述信息

制造商应对申报产品进行简要介绍，对预期临床使用效果有直接影响的性能参数和特征应详细介绍。包括：

（1）粒子种类、束流配送方式（扫描束或散射束）、机架类型(旋转机架、固定机架、眼束机架等)、机架旋转范围、固定机架角度[3]；

（2）能量范围、射程范围、照射野范围、剂量率、束斑范围、半影宽度、束流位置精度；

（3）治疗方式：适形、调强等；

（4）治疗计划（患者解剖模型生成方式、剂量优化及计算方法、生物模型）；（5）呼吸门控和/或其他人体器官运动管理方式；（6）图像引导（具体成像方式），患者位置验证措施、定位方法；

（7）特殊治疗技术（如眼部治疗）等；

（8）申报产品在各国上市时间、累积销售量、累计治疗病人数量、治疗的肿瘤部位、肿瘤类型、治疗效果、不良反应情况等信息。

3 适用范围及临床使用相关信息

制造商应在产品适用范围中明确申报产品的具体功能、预期用途、适用人群、适用部位等，并明确其绝对禁忌症、相对禁忌症及相关的使用限制。

关注以下内容：

（1） 设备的性能和功能是否能达到开展少分割大剂量治疗或小野单次大剂量治疗的要求；

（2） 适用的疾病种类有恶性肿瘤、良性肿瘤、功能性疾病、动静脉畸形等；

（3） 适用的部位（头颈、胸腹、脊柱、盆腔、四肢等），某些特殊部位（如眼球）；

（4） 关于儿童治疗的相关说明。

4 申报产品和同类产品的对比分析

确定要进行对比的同类产品（包括制造商、产品名称、型号、安装地点、上市时间等），将申报产品与同类产品进行对比，证明二者之间基本等同。

对比内容包括定性和定量数据、验证和确认结果，应详述二者的相同性和差异性，对差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响，应通过申报产品自身的数据进行验证和/或确认，如申报产品的非临床研究数据、临床文献数据、临床经验数据（包括已完成的临床研究、不良事件数据与临床风险相关的纠正措施数据等）、针对差异性在中国境内开展的临床试验的数据[1]。

粒子种类不同，例如质子治疗系统和碳离子治疗系统不能作为同类别产品进行对比。

束流配送方式不同，例如扫描束和散射束不能作为同类别产品进行对比。

对比分析关注以下内容：

（1） 技术指标对比分析 参照《质子/碳离子治疗系统技术审查指导原则》技术指标对比表的内容进行对比。除以上对比内容外，还应对比治疗方式（适形、调强等）、运动追踪管理方式、患者位置验证方式等差异对临床使用的影响（包括安全性和有效性两方面）。

（2） 治疗计划对比分析 需考虑的重点有治疗计划的计算值和物理吸收剂量的差异、剂量计算模型、生物剂量模型、模型的局限性（如移动目标管理等）、同现有产品的比较、同理论值的比较、同光子剂量分布的比较。

对比内容包括但不限于上述项目，对比内容包括定性和定量数据、验证和确认结果。

5 临床数据收集

申报产品和同类产品的临床试验或临床使用获得的数据可来自中国境内和/或境外公开发表的科学文献和合法获得的相应数据，包括临床研究数据、临床文献数据、临床经验数据、投诉和不良事件数据和与临床风险相关的纠正措施数据等。注册申请人可依据产品的具体情形选择合适的数据来源和收集方法。

5.1 已完成的临床研究数据

申报产品或同类产品在原产国上市前进行的临床试验资料，上市后为确定产品的安全性或有效性（如某类疾病的治疗效果）进行的临床试验资料，应提交伦理委员会意见、临床试验方案和临床试验报告。

5.2 投诉和不良事件数据

注册申请人应收集包括注册申请人建立的投诉和不良事件资料库，以及各国监管机构发布的不良事件资料库中相应不良事件数据，如国家食品药品监督管理总局发布的《医疗器械不良事件信息通报》、《医疗器械警戒快讯》，美国食品药品管理局申请人与用户机构设备使用数据库（MAUDE），英国医疗器械警报（MDA）等。

对投诉和不良事件发生的原因进行归类，并分析各类别发生的原因、频次、严重程度、事件描述、发生的原因、和产品的关系、处理措施、处理结果等。对于严重不良事件，应以列表的形式提供所有事件描述、原因分析、处理方式、处理结果等具体信息。

5.3 与临床风险相关的纠正措施数据(如召回，公

告，危险警告)

注册申请人应收集并提供与临床风险相关的纠正措施（如召回、公告、警告等）的具体信息、采取的风险控制措施等信息。

召回的情况应描述召回的原因、级别、处理措施、处理结果等。

6 文献检索要求

临床文献数据的收集应保证查准、查全文献。具体方法参照《医疗器械临床评价技术指导原则》附5。

PTCOG(www.ptcog.ch) 提供了临床实际应用的质子/碳离子设备列表，在文献检索中可以参照此列表，便于选择确定同类设备。搜索范围仅限于“用于人类的临床数据”。

6.1 检索时间的确定及依据

应确定检索的时间范围及依据，例如：申报产品在境外上市的时间，选择的同类产品的上市时间等。

6.2 文献筛选标准/排除标准

通常可找到的出版物数量巨大，需要确认无关的出版物，将其排除在评价之外。以下列举了相关出版物的符合标准：

（1） 出版物引用了临床数据（非实验室数据）；

（2） 观察患者数量大于等于20人，单一患者的文献（个案）应被剔除；

（3） 跟踪观察至少12个月；

（4） Meta分析有更高的证据等级，应被优先纳入。

7 数据分析方法

质子治疗系统的临床评价不应只关注具体几种肿瘤，这样可能会导致其他类型的肿瘤患者无法从中获益。比较好的评价方法是将相关的临床数据进行分组和分类，从而总结出与待评估设备的安全性和有效性有关的信息。

7.1 安全性考虑

安全性主要取决于靶区外的剂量分布。质子射线因其布拉格峰剂量分布曲线特性，将射线能量更多的集中在肿瘤组织，增强肿瘤杀伤力的同时减小对正常组织的伤害。

7.2 有效性考虑

主要考虑肿瘤类型和肿瘤生物学因素。

临床疗效主要与肿瘤的耐辐照度有关，取决于实施的剂量。对于辐射抗拒肿瘤，应特别关注质子治疗的疗效和光子治疗疗效的差异。

7.3 分组分类方法举例

（1）按解剖部位分析

使用质子治疗系统治疗患者时，临床安全性有效性和治疗剂量及肿瘤解剖部位有关。在进行临床数据分析时关注以下因素：

在头部和颈部，因为有固定装置，运动因素影响不大，但定位精确度非常关键，因为头颈部区域的危及器官多是人体重要器官，且和肿瘤区域非常邻近。

无论肿瘤具有怎样的组织学特征，都需要特别关注中枢神经系统（如大脑、视神经、视神经交叉及脑干）的放射耐受性以及颈部区域的骨组织、神经束和血管的耐受性。无论良性还是恶性，肿瘤都可能扩散到此类危及器官的临近组织，因此必须考虑这些风险高的区域。

在胸部，主要的风险因素是运动控制，以及在粒子阻止能力不同的材料中正确规划粒子射程 。在胸部肿瘤的治疗中，需特别关注肺部、胸部血管和胃肠道粘膜相关的副作用。

在腹部和骨盆区域的剂量限制因素主要是肠段，此外还包括中枢神经系统(脊髓、马尾)、血管和神经区。

此外，就体表肿瘤而言，无论具有何种组织学特征，都必须考虑放疗对皮肤的副作用。

（2）将患者按年龄分组讨论

例如：按儿童、青少年、老年人等进行分组讨论。

在美国及欧洲等国家肿瘤学界公认，对儿童进行质子放射治疗，取得了较好的治疗效果。但质子治疗用于儿科患者治疗，因涉及麻醉等技术，使用单位应具备展开儿童治疗的专业资质。临床数据分析时需特别关注儿童的使用情况。

（3）按使用的不同治疗方法、治疗技术分类

例如：少分次大剂量、单次小野大剂量、调强技术、扫描束、散射束、运动追踪管理方法等。

随着精确放疗技术的发展，图像引导技术、调强技术对肿瘤的精准治疗起到了至关重要的作用。考虑到不同肿瘤的放射生物学特性，少分次大剂量治疗的疗效对某些肿瘤有一定优势，但对治疗系统的硬件要求较高，系统的综合定位精度、图像引导技术、患者固定方法等应能达到相应的要求才能实现少分次大剂量治疗。某些脑部良性病变的治疗需要单次小野大剂量治疗技术，对治疗系统提出了更高的要求。临床数据分析过程可结合产品特性按上述治疗方法、治疗技术分类分析讨论。

（4）按肿瘤放射敏感性分类

例如：普通肿瘤、辐射抗拒肿瘤。

质子治疗在不增加正常组织剂量的前提下，可以适当提高治疗的总剂量，对于辐射抗拒肿瘤来说，是非常有用的。临床数据分析过程中应特别关注。

8 结论

临床评价报告应得出下述结论：待评价设备符合制造商的预期需求，其临床获益大于临床安全性风险，相关风险和副作用是可接受的。

如果制造商的临床证据尚不充足，无法得出上述评价结论，则应获得更多的临床数据（例如，进行临床试验，扩大文献检索范围等）。在这种情况下，临床评价是一个不断循环和迭代的过程。

[1] 国家食品药品监督管理总局. 医疗器械临床评价技术指导原则[EB/OL]. 2015-5-19. http://www.cfda.gov.cn/WS01/ CL1421/119644.html.

[2] European Commission. Guidelines on medical devices clinical evaluation：a guide for manufacturers and notified bodies MEDDEV.2.7.1 Rev.3 [EB/OL]. 2009-12. http://ec.europa.eu/ DocsRoom/documents/10324/attachments/1/translations/en/ renditions/pdf.

[3] 国家食品药品监督管理总局. 质子/碳离子治疗系统技术审查指导原则[EB/OL]. 2015-12-31. http://www.cfda.gov.cn/WS01/ CL0087/141521.html.

Discussion on Clinical Evaluation of Proton Radiotherapy System

proton radiotherapy system, clinical evaluation, safety, effectiveness, clinical data collection, clinical data analysis

R687.3

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2017.02.016

1671-7104(2017)02-0137-03

2016-10-13

谷晓芳，E-mail: gu_ff@sina.com