从受试者保护角度浅析临床试验合同审计的规范化*

杨晓娟，刘美佑，伍晓晓，彭 莉，张 颖，贾艳艳，文爱东

(第四军医大学西京医院药剂科，陕西 西安 710032，125991722@qq.com)

从受试者保护角度浅析临床试验合同审计的规范化*

杨晓娟，刘美佑，伍晓晓，彭 莉，张 颖，贾艳艳**，文爱东**

(第四军医大学西京医院药剂科，陕西 西安 710032，125991722@qq.com)

通过实施临床试验合同审计工作，可以在试验开始前预先考察审核合同的真实性、有效性和合法性，从而避免试验过程中可能出现的风险；可以明确定义参加临床试验的各个部门应履行的职责、权利与义务，规定各个部门在保护受试者方面应承担的责任以及确保试验合同中包含有关保护受试者的规定，从而最大程度地保护受试者权益。从建立合同审计相关制度文件、明确合同审计主体、制定合同审计流程、确定合同审计核心要素四个方面概述西京医院如何规范临床试验合同审计，并阐述其对于促进受试者保护的意义。

临床试验；合同审计；受试者保护

临床试验指的是任何在人体中开展的研究，旨在发现或证实试验用药品的临床、药理学和/或其他药效学作用；和/或确定试验用药品的任何不良反应；和/或研究试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，其目的是确定药物的安全性和/或有效性[1]。由于其不确定性，临床试验往往会给受试者带来潜在的风险。为保障临床试验的顺利进行，同时为使参加临床试验的各个部门明确各自在保护受试者方面应承担的责任，在开展任何一项临床试验之前，申办方/合同研究组织(CRO)与研究机构间必须签订临床试验合同。它是申办方/CRO、研究机构/主要研究者(PI)明确各自责任、权利和义务的重要文件[2]，是实际开展临床试验时所必须遵循的依据，更为重要的是，临床试验合同还是确保受试者权益得到充分保护的重要法律文书。

开展合同审计工作，可以在临床试验开始前对合同的真实性、有效性和合法性进行预先考察审核，使合同处于可控状态，从而避免试验过程中可能出现的潜在风险[3]。此外，通过规范化开展临床试验合同审计工作，可以确保合同中包含有关保护受试者的规定，可以使参加临床试验的各个部门及人员明确各自在受试者保护中应履行的职责，从而使参加临床试验的各方研究行为规范化，最终保障临床试验顺利实施，受试者的权益受到最大限度地保护。

西京医院(以下称“我院”)于2014-2015年参加了国际公认的、目前全球伦理认证最高级别的“美国人体研究保护项目认证协会” (Association for the Accreditation of Human Research Protection Program, AAHRPP)认证，并于2016年3月顺利通过该项认证。依据AAHRPP的认证标准[4]，同时将该认证标准在临床实验实践中加以贯彻实施，推动我院建立一个符合国际标准的、较为完善的人体研究受试者保护体系(Human Research Protection Programs, HRPPs)。其中，开展规范的临床试验合同审计是该院受试者保护体系的重要工作内容之一，该项工作切实保障了临床研究中受试者的权益得到最高水平的保护，使我院受试者保护工作质量实现了持续提升[5]。本文将对我院如何开展规范的临床试验合同审计及其在促进受试者保护方面的价值与意义进行概述。主要从建立合同审计相关制度文件、明确合同审计主体、制定合同审计流程、规定合同审计核心要素、规范合同审计对于受试者保护的意义五个方面进行介绍。

1 建立合同审计相关制度文件

为使临床研究合同审计工作规范化、制度化、科学化，我院建立了合同审计相关制度和实施细则。一方面制定颁布了临床试验合同管理制度，明确规定合同的起草、审核和签署的责任部门/责任者；另一方面制定了相应的操作程序以保证研究合同管理规定的有效执行，如制定研究合同模板、研究合同审核要素和要点的清单。

我院的临床试验合同管理制度规定：临床试验合同可由申办者或CRO公司起草，也可由医院药物临床试验机构提供合同模板，经双方或三方协商后达成一致；由机构办公室秘书对合同进行初审并对试验项目进行成本核算，由办公室主任复审；临床试验合同签署由医院主管领导、药物临床试验机构负责人、临床专业组组长(负责人)及申办单位负责人在公平、公正、公开的前提下，共同协商后签订。

同时，遵照国家GCP及相关临床试验合同专家共识[2,6]，我院制定了临床试验合同模板，规定合同的主要内容包括：①参加试验的各方(申办方/CRO、研究机构)基本信息；②试验项目的名称、试验目的、研究内容、实施要求等；③明确规定研究例数，失败病例及脱落病例的处理措施等；④申办者的责任、权利和义务，研究者的责任、权利和义务；⑤临床试验费用、履行计划和时限；⑥受试者合法权益保护，利益损害及赔偿；⑦发生AE/SAE处理、评估、赔偿的措施；⑧研究结束后，根据试验风险评估，必要时，安排受试者跟踪随访治疗；⑨违约责任：指明哪些情形属于违约及需承担的责任；⑩如何解决争议：如出现与合同有关的争议，怎样解决及必要时如何仲裁等；关于临床试验结果公开和发表的事宜及知识产权归属。

我国《药物临床试验质量管理规范》(Good Clinical Practice，GCP)中明确规定，在药物临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑[6]。AAHRPP认证标准中也明确要求：研究机构应事先与申办者书面约定：发生试验相关损害时，谁来实施救护，谁来承担支付责任；如发现任何影响受试者安全与权益，或影响试验进展的事宜时，申办方应当立即报告至HRPPs；书面约定中应详细列明数据安全监察的具体规定，目的是切实保护受试者的安全，同时规定申办方应负责定期向HRPPs汇报数据安全监测的结果；试验结束后，如果出现试验结果直接影响受试者的安全的情形，申办方有责任及时将该试验结果告知研究者和研究机构等[4]。因而我院的合同模板中详细列明了有关受试者保护的条款，如指明严重不良事件的报告与医疗处理的责任者应为研究者，出现研究相关损害时受试者的治疗费用与经济补偿由申办方承担；临床试验过程中及试验结束后一定时间内，申办方发现任何直接影响受试者健康或安全或影响试验开展的信息，应向研究者、研究机构、伦理委员会和受试者通报；申办方应向参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿等[4-6]。

此外，为确保临床试验合同中明确约定上述受试者保护相关条款，使受试者权益保护工作落到实处，我院还指定部门及专人负责合同审计工作；为便于合同审计工作的顺利实施，还制定了相应的操作程序，如制定合同审核单，明确规定合同审核要素。负责合同审计的人员依据GCP等法规以及合同审核要素清单对研究合同条款逐项进行认真审查，确定主要条款是否有遗漏，各条款内容是否具体明确、便于执行，尤其关注有无上述受试者保护的相关条款。

2 明确合同审计主体

为确保临床试验合同审计工作有序、规范实施，我院指定了专门的部门及人员负责临床研究合同审计工作，审计部门具有资质，并独立于合同起草和签署者。具体而言，由医院纪律监察室/审计部门作为业务执行部门，指定专人负责临床研究合同审计工作。为使临床研究合同审计工作配备合格的人员，提高审计的质量和效率，我院重视培训和继续教育对提高合同审计人员个人资质和专业知识的重要作用，提供专项培训和年度经费预算，有计划地加快对临床试验合同审计人员的业务培训，使其专业知识及时得到更新和补充；同时，要求合同审计人员也应通过多种渠道获得有关培训课程、研讨班和会议等的相关信息，不断接受继续教育。我院合同审计人员资质要求：包含法律相关人员，接受过GCP、伦理及合同审计相关培训，了解GCP、《赫尔辛基宣言》《合同法》、临床试验合同审计要素等基本知识，并定期接受内部、外部培训等，及时跟踪国家有关药物/器械临床试验相关法律法规的变化，不断提高自身业务能力。此外，合同审计人员注重加强自身的沟通协调能力，确保临床试验合同审计工作顺利实施；并不断加强服务意识，深入实际，多与药物临床试验机构、申办方或CRO公司沟通，在遵循国家相关法律法规和我院合同管理制度及操作规程的前提下，为相关部门做好服务工作。

3 制定合同审计流程

我院合同审计部门在进行临床研究合同审计工作时，严格执行合同审计相关制度的规定，并建立了规范化、科学化的审计流程：①由药物临床试验机构办公室对临床研究合同进行初步审核；②由药物临床试验机构办秘书将已完成初步审核的合同及相应的送审材料(如：申办者企业法人营业执照复印件、企业药品生产许可证复印件、CFDA临床研究批件、临床试验方案、知情同意书、医院伦理委员会批件、向受试者提高保险的证明文件等)送交审计部门，审计人员依据合同审计要素及清单对试验合同开展审计。必要时，可向药物临床试验机构、医院财务部门、法律顾问等咨询相关事宜。③经审计合格的临床试验合同，由审计部门在合同审核单上签署意见后，返还至药物临床试验机构；④经审计不合格或需要修改的临床试验合同，由审计部门出具审计意见，退回药物临床试验机构重新拟定或修改，之后重新送审计部门进行审计。⑤药物临床试验机构和合同审计部门均对合同审计过程及临床研究合同审核单等进行登记和备案。

4 规定合同审核要素和要点

我院的临床试验合同审计人员在开展规范的临床试验合同审计工作时，重点关注以下事项：

4.1 合同法定责任者的资质

审核申办者企业法人营业执照复印件，企业药品生产许可证复印件；如申办者与CFDA临床研究批件申请人不一致，则审核申办者与临床批件申请人关系证明文件；审核申办者向受试者提供保险的证明文件等。此外，如果申办者委托其部分职责给CRO，应签署三方合同；学会组织的研究，应符合其营业执照的经营范围；研究者发起的研究，应说明经费来源。

4.2 合同签署的依据

如国家食品药品监督管理局临床研究批件复印件、临床试验方案、知情同意书等。

4.3 申办者/CRO责任条款

符合GCP的规定以及相关伦理要求，履行申请人的职责，包括：提供研究者手册；提供合格的临床试验用药；临床试验开始前培训研究者；任命合格的监察员和稽查员，并定期访视；负责准备伦理审查的送审文件，交主要研究者审阅签字；向伦理委员会提交多中心汇总的研究进展报告；研究者违背方案，应向伦理委员会和药物临床试验机构报告；发生严重不良事件时，应迅速与研究者研究并采取必要的措施；及时向药品监督管理部门报告严重不良事件，并向其他中心研究者通报(包括安全性信息)；对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿；试验过程中，发现任何影响受试者安全或影响研究进展的情形，应迅速向伦理委员会和药物临床试验机构报告；依据研究风险等级定期向伦理委员会提交数据安全监察报告；遵守医院关于研究结果发表的政策和程序；试验结束后两年内，应及时向伦理委员会和药物临床试验机构告知通过各种途径来源的可能影响受试者健康或安全或者影响试验开展的信息；临床试验开始前，在药监局网站登记注册；临床试验结果向药品注册管理部门报告。购买保险，不能免除申办者的赔付责任；应无须研究者过错举证的保险；应无须受试者提出诉讼以得到他们因伤害而有权获得的免费医疗或补偿[4,6]。

4.4 研究者责任条款

符合GCP的规定以及相关伦理要求，履行研究者的职责，包括：审阅全部伦理审查的送审文件，提交伦理审查；参加临床试验开始前的培训；在每位受试者参加临床试验前取得其知情同意书；研究观察应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历；负责做出与临床试验相关的医疗决定，保证受试者出现不良事件时得到适当的治疗；如发生严重不良事件，应采取适当的治疗措施，并报告申办者和伦理委员会；接受监察和稽查等。

4.5 临床研究经费

合同经费应列明具体明细；合同费用应确定合理；合同费用支付方式应当符合医院财务规定。

5 规范临床试验合同审计对于受试者保护的意义

我院人体研究受试者保护体系成立至今，合同审计部门严格依照合同审核要素和清单审计每一份研究合同，从流程上确保所签署的每一份临床试验合同中都纳入保护受试者的条款，从而有效约束和规范参加临床试验的各部门及人员的行为和职责。作为受试者保护体系关键组成部分之一，合同审计部门在对临床试验合同的监督管理中发挥着至关重要的作用，通过不断健全和完善合同管理相关制度、逐步优化合同审核流程，促进了我院临床试验合同审计工作的规范化及顺利开展，最终实现了临床试验合同中各个部门/人员的职责分工明确，合同中明确规定受试者保护相关条款，以备在临床试验活动中具体实施。

总之，开展规范的临床试验合同审计，可以从源头上规范试验合同，明确参加试验的各方责任归属，确保合同中真正具备保护受试者的条款，为切实保障受试者安全和权益保护提供了书面和法律保障；同时，有利于参加临床试验的各方在实际研究工作中遵照执行，规范和约束参加临床试验的各方的研究行为，真正将受试者权益保护工作落到实处。

[1] International Conference on Harmonization. ICH-GCP[EB/OL].(1997-05-09)[2017-05-19].http:∥www.ich.org/products/guidelines/efficacy/efficacy-single/article/good-clinical-practice.html.

[2] 王岳，刘唐威，杨天伦，等.药物临床试验技术服务合同专家共识[J].中国临床药理学与治疗学，2015,20(4):361-365.

[3] 马会军，梁南方，陈文红，等.刍议医院合同审计[J].解放军医院管理杂志，2013，20(1):47-61.

[4] Accreditation of Human Research Protection Programs．AAHRPP Accreditation Standards [EB/OL].(2014-01-01)[2017-01-22]. https: ∥admin.share.aahrpp.org /Website% 20 Documents /AAHRPP _ Accreditation _ Standards．

[5] 杨晓娟，伍晓晓，刘美佑，等.人体研究保护体系的建立与AAHRPP认证体会[J].医学与哲学，2016，37(8A)：36-40.

[6] 国家食品药品监督管理局. 药物临床试验质量管理规范[EB/OL]. (2003-08-06)[2017-03-21].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.html.

2017-06-29〕

〔修回日期2017-08-13〕

〔编 辑 商 丹〕

AnalysisofStandardizationofClinicalTrialContractAuditfromthePerspectiveofSubjectProtection

YANGXiaojuan,LIUMeiyou,WUXiaoxiao,PENGLi,ZHANGYing,JIAYanyan,WENAidong

(DepartmentofPharmacy,XijingHospital,TheFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710032,China,E-mail: 125991722@qq.com)

Carrying out clinical trial contract audit can audit the authenticity, legality and effectiveness of the contract and timely avoid the potential risks, clarify the responsibilities, rights and obligations of all parties participating in the clinical trials and clear the responsibility of each party in protecting the subjects, guarantee that the contracts include contents of subject protection and put them into practice. From the perspectives of establishing relevant documents, defining the main implementer, making the process, and confirming the core elements, this paper introduced how Xijing Hospital standardized clinical trial contract audit and expounded its significance in promoting the protection of subjects.

Clinical Trial; Contract Audit; Subject Protection

国家“十二五”重大新药创制计划军队特需专项(项目编号：2011ZXJ09202-013)

**通信作者，E-mail:25961754@qq.com；adwen-2012@hotmail.com

R197.32

A

1001-8565(2017)09-1133-04

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.09.17