对医疗器械产品的材料进行化学表征势在必行

杨潇军 通标标准技术服务有限公司 （上海 200233）

对医疗器械产品的材料进行化学表征势在必行

杨潇军 通标标准技术服务有限公司 （上海 200233）

文章主要介绍了参考GB/T 16886第18部分对医疗器械产品的材料进行化学表征，重点介绍了如何进行材料的定性和定量分析过程。

GB/T 16886 医疗器械 化学表征 定性和定量

2.进行化学表征的意义

从以往的经验来看，新型的医疗器械生物相容性主要是通过体内的生物相容性测试来评估。这项测试主要关注的是设备组件或者器械中的可提取物，是否会在动物系统中产生刺激、损害或毒性作用。然而，随着更加灵敏的分析设备和分析方法的出现，这项测试已经不能够满足监管机构对医疗器械生物相容性研究越来越高的要求。所以根据GB/T 16886第18部分的建议，目前普遍能够接受的最合理的方式是在动物实验开始前，对材料进行化学表征，并比较它们和现有的临床材料之间的差别，通过对材料的分析，来检测可能迁移到患者体内的化学物质和类型。最后通过对这些化学物质的毒理评估，并且结合体内测试的数据，来更好的评估整体的生物相容性。

3.化学表征的步骤

3.1 步骤1-定性信息

监管部门要求对材料或器械及其预期目的进行描述。研究者在对材料或器械进行鉴定危害成分和风险评估之前，需要对其进行详细的定性描述，描述包括但不限于如供应商名称、通用名称、化学名称、硬度、柔韧性化学种属以及其他的信息，另外对其用途也应进行适当的描述。通常来讲，这部分信息最好从原料供应商处获得，任何加工添加剂（例如脱模剂）的信息还需要从制造环节中的有关人员（包括加工商和组件制造商）处获得，更多的信息和数据可以大大降低所需要的材料化学表征测试项目。事实上，GB/T 16886第18部分也明确指出医疗器械制造商需要收集尽可能多而且足够的信息，以鉴别材料化学组分可能引起的全部毒性危害，并进行风险评定。

3.2 步骤2-材料等同性

医疗器械可以是一个企业自己已有的产品，也可以是从竞争对手获得的商业化产品。如果能够得到已有的数据支持，可以大大降低走弯路的可能性。研究者甚至可以以一种非常简单的方式，如将医疗器械和已知的材料信息共同罗列在一个电子表格或者数据库中进行评估，如果得到的信息足够多，研究者可以直接将信息交由毒理学家进行风险评估。因此材料等同性最大的挑战就是获得相关的信息和评估其完整性，如同定性信息，获得更多的数据不仅能够让研究者少走弯路，也能让企业节约很多资源。

3.3 步骤3-定量信息

当定性信息不够充分使得毒理学分析无法真正进行时，研究者应当设计完整的实验方案对材料进行分析以得到材料的化学成分、添加剂、残留物、杂质及浸出物等信息。

3.4 步骤4-定量风险评估

在得到化学物质实际的暴露量时，研究者应进行风险评估来确认材料中的该化学物质是否对人体会产生危害。风险评估工作一般需要由毒理学家完成。详细的评估过程可以参考GB/T 16886系列标准的第17部分。

3.5 步骤5-估计临床接触的化学物

此评估是根据临床接触的情况，测定化学物质的接触程度并预估其接触总量。所用的浸提条件应形成文件并进行论证。

4.定性和定量分析过程

4.1 信息收集

医疗器械所使用材料的化学表征是从收集材料的信息、化学成分的描述、组成成分的识别和用途开始，在得到这些信息后，研究者才能为材料设计定制化的可提取物和浸出物研究方案。在GB/T 16886系列标准第18部分章节7.2中已经列举了常用的分析参数和试验方法学，研究者应根据材料的性质选择合适的分析方法。

4.2 方案设计

可提取物和浸出物测试的目的不仅是为了确保医疗器械的安全性，也是为了确认在制造过程中不会影响医疗器械的生物相容性。如果工艺助剂、脱模剂、润滑剂和其他添加剂，以及清洗剂和消毒剂等和人体接触时可能会产生负面影响，对人体产生危害，那么在设计实验方案时，一般需要选择最终的产品，而不是工艺中间体。

4.3 实验过程

样品溶液的制备方法可以参考GB/T 16886系列标准第12部分所推荐的方法。第18部分对可提取物的定义是用极端条件从一个器械中获得的化学物质，因此在实际研究中可以选用更强的提取溶剂和更高的提取温度来加快提取效率。研究者要注意长期接触的器械和永久性植入物，在37˚C条件下测试可能不足以代表器械生命周期中可迁移的化学物质，在这种情况下，可以进行稳定性放置来监控效期内的化学物质。选用的提取条件也不能过于苛刻，以不破坏材料的结构为宜。

除了提取条件，测试材料和提取溶剂的比例也必须进行合理的选择。第12部分建议使用面积和提取溶剂的比确定提取溶剂的体积，在无法计算面积时，可以选择质量体积比。研究者可以根据实际情况设立合理的提取条件。如果医疗器械是由多个材料组装而成时，可以针对最终器械的每个单一特定材料分别进行分析。

提取溶剂的选择也必须合理并具有代表性。提取溶剂应不破坏材料的结构，如果提取溶剂过于严苛，有可能发生聚合物部分溶解的现象，不过在某些特定情况下（测试材料的元素），溶解也是能够被接受。第12部分建议使用极性和非极性的溶剂进行提取，对于特殊的化学物质，也可采用混合的极性溶剂进行提取。材料的预处理如灭菌等过程会显著影响其化学组成，因此在研究时必须使用处理后的材料。

提取后的样品必须使用多种分析技术来定性和定量其中的可提取物，单一的分析方法是不能够检测出所有被提取出来的化学物质。无机化合物中的金属元素一般采用电感耦合等离子体-质谱法或发射光谱法（ICP-MS/OES）进行检测；卤素采用离子色谱进行检测（IC）；有机化合物采用色谱分析仪器如气相（GC）和高效液相色谱法（HPLC）进行分析。对于某些特殊的化合物，需要采用更加灵敏和专用的分析方法，如来自弹性体中的致癌物亚硝胺或来自全氟聚合物中的全氟羧酸。

由于在定性信息步骤中无法得到降解产物或无意添加的杂质，并且在评估过程中也不可能得到所有化学物质的确切信息，因此在化学物质鉴定过程中可以对特征峰进行分类。一般可以为化学物质分配如下几种鉴定状态：已确认-最佳的鉴定，表明化学物质的保留时间、质谱碎片等与对照品完全一致；可信的或暂定的——只能得到化学物质的部分信息，如确定一个可信赖的结构；未知的——一般只能得到色谱信息的化学物质，没有足够的信息进行定性分析。

5.影响材料化学谱图的因素——以塑料材料（聚合物）为例

塑料材料在化学物质、辐射或氧气下暴露会影响其强度、灵活性、外观、颜色、尺寸或重量。企业如果想要用聚合物来生产医疗器械，那么应该及时的询问他们的供应商来获得该聚合物的抗性数据和参考的测试方法。另外在一次性使用的医疗器械灭菌过程中，有两种比较重要的方式会影响到塑料材料：环氧乙烷和电离辐射（β和γ射线）。虽然γ辐射在ISO 11137中有描述，必须验证以保证微生物污染的水平在特定限值内，但是在GB/T 16886中，并没有提到如何对多少剂量下的γ射线能保证聚合物的结构或辐照后的迁移物在允许范围内进行验证。大多数聚合物在γ射线下可以被分解成低分子量的分子，材质中存在的色素、润滑剂和玻璃纤维等添加剂的存在，会使塑料对γ辐射有不同的反应，研究者在进行风险评估时应充分考虑到这些因素。

6.结束语

GB/T 16886系列标准作为医疗器械行业的重要标准，每个企业都应该严格遵守该系列标准对医疗器械进行生物学评价和材料化学表征。医疗器械作为对人生命息息相关的产品，其风险不应被低估，安全性必须能够得到充分保证，而材料化学表征作为风险评估管理中最重要的部分之一势在必行。监管部门、医疗器械管理部门的标准审核专家、企业、检测机构、认证机构等所有相关方需要通力合作，比如定期举行研讨会让行业各方进行沟通探讨和分享经验，共同来提升对GB/T 16886系列标准整体的认知和技术水平，提高医疗器械行业的总体质量，为人类健康作出贡献。

Imperative Need to Perform Chemical Characterization on Materials of Medical Device Product

YANG Xiao-jun SGS-CSTC Standards Technical Services (Shanghai) Co., Ltd. (Shanghai 200233)

This article mainly describes the chemical characterization on materials of medical device product according GB/T 16886 part 18, and focus on how to perform the qualitative and quantitative analysis of materials.

GB/T 16886, medical device, chemical characterization, qualitative and quantitative

1006-6586(2017)17-0047-03

R197.39

A

ISO 10993《医疗器械生物学评价》是由医疗促进协会（AAMI）与国际标准化组织（ISO）合作制定的一系列国际公认并被普遍接受的标准文件和指导原则。它详细地描述了由聚合物、陶瓷和金属所制成的医疗用材料的细节特征和生物相容性，并代表了当今国际医疗器械生物学评价的发展方向和最新技术要点。近十年来，ISO连续发布了20个部分的系列标准文件（其中第8部分已经被ISO废除），该系列标准文件自1997年起已经按照等同采用（IDT）的方式陆续转化成我国国家系列标准（GB/T 16886）。GB/T 16886作为我国重要的系列标准，完善了医疗器械生物学评价的标准体系，为企业提供了详细的技术支持，并提升我国医疗器械生物学评价水平，也为我国医疗器械的人体安全性提供保障。GB/T 16886第18部分为材料的化学表征，与该标准相关的如何良好的对医疗器械产品进行材料化学表征一直以来是业界普遍关注的话题。鉴于此，本文将重点从如何进行医疗器械产品的材料化学表征进行分析和探讨。

1.GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准

①GB/T 16886.1-2011医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验；②GB/T 16886.2-2011医疗器械生物学评价 第2部分：动物福利要求；③GB/T 16886.3-2008医疗器械生物学评价 第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验；④GB/T 16886.4-2003医疗器械生物学评价 第4部分：与血液相互作用试验选择；⑤GB/T 16886.5-2003医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验；⑥GB/T 16886.6-2015医疗器械生物学评价 第6部分：植入后局部反应试验；⑦GB/T 16886.7-2015医疗器械生物学评价 第7部分：环氧乙烷灭菌残留量；⑧GB/T 16886.9-2001医疗器械生物学评价 第9部分：潜在降解产物的定性和定量框架；⑨GB/T 16886.10-2005医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与迟发型超敏反应试验；⑩GB/T 16886.11-1997医疗器械生物学评价 第11部分：全身毒性试验；⑪GB/T 16886.12-2005医疗器械生物学评价 第12部分：样品制备与参照样品；⑫GB/T 16886.13-2001医疗器械生物学评价 第13部分：聚合物医疗器械的降解产物的定性与定量；⑬GB/T 16886.14-2003医疗器械生物学评价 第14部分：陶瓷降解产物的定性与定量；⑭GB/T 16886.15-2003医疗器械生物学评价 第15部分：金属与合金降解产物的定性与定量；⑮GB/T 16886.16-2013医疗器械生物学评价 第16部分：降解产物与可沥滤物毒代动力学研究设计；⑯GB/T 16886.17-2005医疗器械生物学评价 第17部分：可沥滤物允许限量的建立；⑰GB/T 16886.18-2011医疗器械生物学评价 第18部分：材料化学表征；⑱GB/T 16886.19-2011医疗器械生物学评价 第19部分：材料物理化学、形态学和表面特性表征；⑲GB/T 16886.20-2015医疗器械生物学评价 第20部分：医疗器械免疫毒理学试验原则和方法。

2017-08-05

杨潇军，药物分析本科专业，现任通标标准技术服务（上海）有限公司包材相容性项目负责人，从事医药和医疗器械包材相容性研究工作。