无创性延迟肢体缺血预适应对心肌梗死大鼠预后的影响*

孙 凯， 陈文华, 2▲， 张 颖， 李 燕， 安梦瑶， 潘莹莹， 吴艳娜， 康 毅， 高卫真， 娄建石△

(1天津医科大学基础医学院药理学系，天津 300070； 2宁夏医科大学总医院药剂科，宁夏 银川 750004)



无创性延迟肢体缺血预适应对心肌梗死大鼠预后的影响*

孙 凯1， 陈文华1, 2▲， 张 颖1， 李 燕1， 安梦瑶1， 潘莹莹1， 吴艳娜1， 康 毅1， 高卫真1， 娄建石1△

(1天津医科大学基础医学院药理学系，天津 300070；2宁夏医科大学总医院药剂科，宁夏 银川 750004)

目的： 研究无创性延迟肢体缺血预适应(noninvasive delayed limb ischemic preconditioning，NDLIP)对动物心肌梗死(myocardial infarction, MI)后的心脏功能、心肌形态以及心肌凋亡等方面的作用。方法: 取45只健康SD大鼠随机分成3组: MI组：手术结扎动物冠状动脉左前降支(left anterior descending artery，LAD)，2周后成模；NDLIP组：动物MI模型成功后，每隔1 d进行1次远端肢体缺血预适应，直至第4、6、8周；假手术(sham)组：作为阴性对照组，心脏LAD只穿线不结扎，不实施NDLIP。将各组大鼠常规饲养，于第4、6、8周末进行心室插管，监测血流动力学指标；接着再进行腹主动脉取血、离心，用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清Bcl-2和Bax水平；最后再取左心室前壁、匀浆，用ELISA法测定心肌组织线粒体呼吸链复合酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的含量。结果: 与MI组相比，在实施心肌梗死4、6、8 周后，NDLIP组可使左心室收缩压显著升高(P<0.05)，左心室舒张末压显著降低(P<0.05)；线粒体呼吸链复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ水平都显著升高(P<0.05)；血清Bcl-2水平显著升高(P<0.01)，Bax水平显著降低(P<0.01)。结论: 大鼠心肌梗死后实施NDLIP干预可改善其血流动力学，促进线粒体呼吸功能，抑制细胞凋亡，从而起到改善预后的作用。

心肌梗死； 无创性延迟肢体缺血预适应； 左心室收缩压； 线粒体功能； 细胞凋亡

近年来，随着心血管病危险因素的不良变化以及人口老龄化的加速，使得心血管病发生率增加。急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是当前最常见的心血管疾病，其死亡率逐渐提高且发病年龄也呈年轻化，主要病因是冠状动脉粥样斑块脱落以及血栓栓塞使心肌组织大面积缺血缺氧而受损。目前心肌梗死的治疗手段主要有药物治疗、介入治疗及手术治疗[1-3]等，虽然这些手段能使阻塞的血管再通、受损的心肌重新恢复血流供应，但是并没有从根本上改善已受损的心脏功能以及预后。因此，探索一种可以应用于临床上切实有效的方法或手段具有重要意义。

大量实验研究表明，心脏缺血预适应(cardiac ischemic preconditioning，CIP)对心脏有一定的保护作用[4-6]，其中肢体缺血预适应(limb ischemic preconditioning，LIP)也可对心脏引发保护作用，而无创性延迟肢体缺血预适应(noninvasive delayed limb ischemic preconditioning，NDLIP)可长效地保护心脏[7-9]。有关缺血预适应对心肌梗死前的预防性心脏保护作用研究非常多[10-12]，但是到目前为止，对心肌梗死预后的相关研究几乎没有。因此，本实验将对NDLIP干预心肌梗死预后康复的情况进行研究。

材 料 和 方 法

1 材料

1.1 实验对象 鼠龄相同、体重(250±10)g的SD雄性大鼠45只(SPF级)，实验动物质量合格许可证号为SCXK-(军)2012-0004，由中国人民解放军军事医学科学院卫生学环境医学研究所实验动物中心提供。

1.2 药品与试剂 0.9% NaCl、25%乌拉坦、肝素钠、戊巴比妥钠、苏木素染液和伊红染液；Bcl-2试剂盒、Bax试剂盒和线粒体呼吸链复合物试剂盒(Hermes Criterion Biotechnology)。

1.3 仪器 BL-420S生物机能实验系统、HX-100E小动物呼吸机(成都泰盟科技有限公司)；L420台式低速离心机(长沙湘仪离心机仪器有限公司)；HZS-H水浴振荡器(哈尔滨市东联电子技术开发有限公司)。

1.4 液体配制 肝素钠注射液：临用前用生理盐水配制成1 mL 1.25×106U和1%的溶液，4 ℃，避光保存。1 mL 1.25×106U的肝素钠注射液用于充满动脉插管体外抗凝；1%的肝素钠注射液用于取血时肝素化试管。25%乌拉坦溶液：称取乌拉坦12.5 g，加三蒸水至50 mL，搅拌使其溶解，室温保存备用。4%甲醛溶液：临用前用双蒸水将甲醛溶液稀释成4%溶液，避光，室温保存备用。

2 方法

2.1 心肌梗死模型的建立 大鼠用3%戊巴比妥钠(45 mg/kg)腹腔注射麻醉。常规备皮、消毒、铺巾，沿胸骨左缘3 mm处剪开皮肤，钝性分离前锯肌和胸大肌。弯止血钳于胸骨左缘处第4肋间进入胸腔，并迅速沿肋间隙方向撑开止血钳而钝性分离肋间肌，右手用另一止血钳垂直肋间隙撑开肋骨，暴露心脏。左手拇指与食指置于大鼠胸部两侧，中指与无名指置于左肋弓缘下，适当用力快速挤出心脏，此时右手立刻将止血钳取下，然后迅速在左心耳与肺动脉圆锥交界处平左心耳下缘2 mm进针，以7-0手术缝合线结扎冠状动脉左前降支(left anterior descending artery，LAD)。进针深度1.5 mm左右，结扎完成后立即将心脏放回胸腔，置入塑料软管并与注射器连接，迅速对合、捏紧皮肤，抽出胸腔内气体，立即拔管并进行胸外按压。观察心电图，心搏正常且动物呼吸平稳后，换用直钳夹紧对合的皮肤，缝合。伤口消毒，保持体温在36.5～38 ℃。肌肉注射2×105U青霉素钠。2周后模型成功。

2.2 无创性肢体缺血预适应模型的建立 用3%戊巴比妥钠溶液腹腔注射麻醉大鼠，以改良的动物无创血压测试仪自制套管套住大鼠单侧后肢根部，脉搏传感器紧贴在足背动脉上，启动动物无创血压测量系统软件，连续监测血压和脉搏，加压使脉搏消失、肢体远端体温下降、皮肤发绀，即为阻断股动脉标志，持续5 min；减压，脉搏出现、体温回升、皮肤潮红，为再灌标志，连续5 min，共3个循环，心肌梗死模型成功后开始，每隔1天进行1次远端肢体缺血预适应直至第4、6、8周。

2.3 血流动力学参数的测定 大鼠经乌拉坦腹腔注射麻醉后，实施右侧颈总动脉插管，导管插入右颈总动脉约1～1.5 cm，等脉压稳定后记录动脉血压，然后继续向心脏方向插入导管，同时观察压力曲线，当曲线振幅突然变大且形状如正弦波形时，表明导管已通过主动脉瓣进入左心室，稳定10 min，分别记录左心室收缩压(left ventricular systolic pressure，LVSP)、左心室舒张末压(left ventricular end-diastolic pressure，LVEDP)、左室内压最大上升速率(+dp/dtmax)和左室内压最大下降速率(-dp/dtmax)。观察各指标变化情况并记录心电图。

2.4 心肌线粒体呼吸链复合物含量的测定 各组动物于第4、6、8周实验结束后，取心脏，放入预冷的生理盐水中洗去残血，用滤纸吸干多余水分；用刀片切取100 mg左右的心室肌，放入预冷的匀浆液中，将心肌组织剪碎并研磨成匀浆，然后立即低温(4 ℃、3 000 r/min离心10 min)分离上清液，然后利用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)测定心肌组织中的线粒体呼吸链复合物的含量。

2.5 血清Bcl-2和Bax含量的测定 大鼠在第4、6、8周实验结束时，腹主动脉取血约5 mL，离心取血清(3 000 r/min离心15 min)，置于-80 ℃保存。采用不同的试剂盒用ELISA法测定各自的含量。

2.6 实验分组 本实验分为MI组、NDLIP组和假手术(sham)组，每组15只。

3 统计学处理

所有统计分析均使用SPSS 18.0软件计算分析。数据以均数±标准差(mean±SD)表示，均数间比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA)，组间两两比较采用SNK-q检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 NDLIP对动物心肌梗死4、6、8周后心脏大体形态的影响

实施心肌梗死手术2周后可见梗死区变白，与周围心肌形成明显的分界，表明MI造模成功。在实施心肌梗死手术4、6、8 周后，心脏左心室前壁梗死区域明显变白，与非梗死区域有明显的区别；另外，观察心脏的左心室前壁可见明显变薄，发白，呈梗死状，见图1。心肌组织经HE染色后，如图2所示，MI 4周组可见标本中有大片陈旧性心肌梗死灶，该区域心肌纤维被增生的纤维组织取代，其余部分心肌纤维排列紊乱且见断裂、间质轻度水肿、充血及少量炎细胞浸润，未见红细胞渗出。心外膜水肿、充血及炎细胞浸润。MI 6周组可见小片陈旧性梗死灶，周边部分心肌纤维排列紊乱，肌丝断裂，散在及小灶性炎细胞浸润，心外膜病理改变同MI 4周组。MI 8周组可见大片新鲜及小片陈旧性梗死，前者水肿及炎细胞浸润明显；后者纤维组织增生，周边个别心肌梗死，炎细胞浸润，心外膜病理改变同MI 4周组。NDLIP 4周组可见病变减轻，小部分心肌纤维正常，心肌间水肿、少量炎细胞浸润，心外膜病理改变同MI 4周组。NDLIP 6周组未见大片心肌梗死灶。其余部分心肌纤维排列紊乱且见断裂明显、间质轻度水肿、充血及炎细胞浸润，心外膜水肿、充血及炎细胞浸润。NDLIP 8周组可见外膜下有小片心肌纤维排列紊乱，肌丝断裂，炎细胞浸润，外膜病变同MI 4周组但更明显。Sham 4周组可见外膜下个别心肌梗死，炎细胞浸润，余心肌大致正常，未见显著改变，心外膜病理改变同MI 4周组。Sham 6周组可见心肌纤维大致正常，未见显著改变，心外膜病理改变同MI 4周组。Sham 8周组可见外膜下有小片心肌纤维排列紊乱，肌丝断裂，炎细胞浸润。局部心肌纤维见规律的波纹状变形，心外膜病理改变同MI 4周组。HE染色显示MI组、NDLIP组和sham组都可见心外膜损伤，考虑为手术挤压心脏时对心外膜造成的损伤。

Figure 1. The rat hearts after myocardial infarction. W: weeks.

图1 心肌梗死4、6、8 周后心脏大体形态

2 NDLIP对动物心肌梗死4、6、8 周后血流动力学参数的影响

心肌梗死模型4、6、8 周缺血预适应结束后监测动物血流动力学指标。与MI组相比，NDLIP组大鼠的LVSP有所上升，分别升高了16%、20%和12%(P<0.05)。与MI组相比，NDLIP组大鼠的LVEDP明显降低，分别降低了42%、39%和30%(P<0.05)。与MI组相比， NDLIP组大鼠的+dp/dtmax有所升高，分别升高了20%、20%和7%(P<0.05)。与MI组相比，NDLIP组大鼠的-dp/dtmax有所降低，分别降低了13%、13%和17%(P<0.05)。4、6、8 周组间相互比较无显著差异，见图3。

Figure 2.The pathological changes of every experimental group after MI (HE staining, ×200). W: weeks.

图2 HE染色后，MI组和NDLIP组以及sham组心肌组织的病理学变化

Figure 3.The changes of hemodynamic parameters in every experimental group 4, 6 and 8 weeks (W) after myocardial infarction (MI). Mean±SD.n=5.*P<0.05vsMI group.

图3 NDLIP对动物心肌梗死4、6、8周后血流动力学参数改变的结果

3 NDLIP对动物心肌梗死4、6、8 周后心肌线粒体功能的影响

动物实施心肌梗死手术4、6、8周后，与MI组相比，NDLIP组心肌线粒体呼吸链复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的浓度都明显上升。NDLIP组心肌线粒体呼吸链复合物Ⅰ的浓度比MI组分别增加了79%、91%和52%(P<0.01)；NDLIP组心肌线粒体呼吸链复合物Ⅱ的浓度比MI组分别增加了79%、64%和95%(P<0.05)；NDLIP组心肌线粒体呼吸链复合物Ⅲ的浓度比MI组分别增加128%、62%和66%(P<0.05)；NDLIP组心肌线粒体呼吸链复合物Ⅳ的浓度比MI组分别增加了52%、62%和103%(P<0.01)。4、6、8 周组间相互比较无显著差异，见图 4。

Figure 4.The changes of mitochondrial respiration chain complexesⅠ, Ⅱ, Ⅲ and Ⅳ in every experimental group 4, 6 and 8 weeks (W) after myocardial infarction (MI). Mean±SD.n=5.*P<0.05,**P<0.01vsMI group.

图4 NDLIP对动物心肌梗死4、6、8周后心肌线粒体功能的影响

4 NDLIP对动物心肌梗死4、6、8周后凋亡相关蛋白的影响

动物实施心肌梗死手术4、6、8周后，sham组Bcl-2的表达最高，MI组最低，NDLIP组Bcl-2的表达比MI组分别增加了43%、81%和67%(P<0.01)；MI组的Bax表达最高，sham组最低，NDLIP组Bax的表达比MI组分别降低了60%、67%和55%(P<0.01)；sham组的Bcl-2/Bax值最高，NDLIP组比MI组增加了252%、440%和267%(P<0.01)。虽然Bcl-2、Bax均来自血清，但这些凋亡相关蛋白的变化主要来源于心脏。4、6、8周组间相互比较差异无统计学显著性，见图5。

讨 论

急性心肌梗死是冠状动脉急性缺血缺氧所引起的一类严重危害人类身体健康的心血管疾病。近年来，研究者们开始关注心肌梗死患者的预后以及生活质量问题。然而关于心脏缺血预适应对心肌梗死患者的预后影响研究却几乎没有，少量文献从心电ST段变化和心肌酶的表达水平等方面对其进行了描述[13-14]。本实验采用NDLIP的方法，通过观察心脏收缩、舒张功能的变化，监测心肌细胞线粒体呼吸功能以及心脏心肌凋亡相关蛋白水平等方面研究了NDLIP对心肌梗死预后的影响。

血流动力学指标是动物心功能改变的最重要反映[15]。本实验通过建立大鼠心肌梗死模型，模拟人心肌梗死状态，在大鼠预后过程中给予NDLIP隔天1次进行干预。其血流动力学结果显示，NDLIP干预后，与MI组相比，LVSP明显升高，LVEDP明显降低，其±dp/dtmax绝对值明显升高，且差异都有统计学显著性。这就表明NDLIP对大鼠心肌梗死预后有积极的意义，可以显著改善其心功能。这一结果与高建波等[8]对正常大鼠进行隔天1次、连续1周 NDLIP所产生的能减轻缺血再灌注(ischemia-reperfusion，I/R)所致损伤、减小心肌梗死面积、有强大的心肌保护作用的结果相同。实验结果显示，NDLIP不仅对I/R所致的心肌损伤有保护作用，其对急性心肌梗死所致的损伤也有强大的保护作用，对改善心肌梗死的预后有积极的效果。

Figure 5.The serum concentrations of Bcl-2, Bax and Bcl-2/Bax in every experimental group 4, 6 and 8 weeks (W) after myocardial infarction (MI). Mean±SD.n=5.**P<0.01vsMI group.

图5 NDLIP对动物心肌梗死4、6、8 周后凋亡相关蛋白的影响结果

心肌梗死后线粒体功能障碍主要表现在线粒体呼吸功能丧失和呼吸酶活性降低。而已知有氧真核生物细胞呼吸产生能量的过程绝大部分都是在线粒体呼吸链末端细胞色素氧化酶上通过4步单电子将氧还原生成水完成的[16-19]，线粒体呼吸链的电子传递全程由电子传递链复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ共同作用来完成的。本试验中，动物实施心肌梗死4、6、8周后，sham组线粒体呼吸链复合物的水平最高，MI组最低，但实施NDLIP组的线粒体呼吸链复合物水平比MI组有显著升高，表明实施NDLIP后可增加线粒体呼吸链复合物的水平，从而提高细胞的呼吸功能，增加ATP的产生，对改善动物心肌梗死预后有积极作用。

发生心肌梗死后，梗死区会同时存在细胞凋亡和坏死，故设法阻断凋亡信号传导，减少细胞凋亡是保护心脏的重要手段。细胞凋亡调控途径之一就是依赖于线粒体中的抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Bax对细胞凋亡起到信号转导和执行的作用。近期有研究显示，Bcl-2/Bax的比值可反映Bcl-2和Bax在细胞凋亡中的作用，若Bcl-2/Bax比值升高，则产生抑制细胞凋亡的作用，反之则会促进细胞凋亡[20-21]。本实验通过分析Bcl-2和Bax的表达研究NDLIP对线粒体的保护作用。结果显示，心肌梗死大鼠经NDLIP干预后，Bcl-2的表达与MI组相比明显升高，Bax的表达与MI组相比明显降低，Bcl-2/Bax的值与MI组相比明显升高，虽然Bcl-2、Bax均来自血清，但这些凋亡相关蛋白的变化主要来源于心脏。NDLIP可以逆转急性心肌缺血引起的Bcl-2表达减少，说明Bcl-2可以调节NDLIP引起的心脏保护作用。同时，NDLIP也降低了Bax的活性。该结果说明NDLIP可以显著调节Bcl-2和Bax的表达，NDLIP可通过线粒体途径减少细胞凋亡。

综上所述，NDLIP可通过改善心脏血流动力学，促进线粒体呼吸功能，抑制细胞凋亡等方面对心肌梗死大鼠起到长期改善预后的作用。且该方法是无创性的，简单易操作，不良反应小，对于患心肌梗死后病人，具有改善预后机体能力、提高带病生活质量的积极意义，所以在临床应用方面具有较大的应用潜力和前景。

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(责任编辑： 林白霜， 罗 森)

Effects of noninvasive delayed limb ischemic preconditioning on prognosis of myocardial infarction

SUN Kai1, CHEN Wen-hua1, 2, ZHANG Ying1, LI Yan1, AN Meng-yao1, PAN Ying-ying1, WU Yan-na1, KANG Yi1,GAO Wei-zhen1, LOU Jian-shi1

(1DepartmentofPharmacology,BasicMedicalCollege,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China;2PharmacyDepartment,GeneralHospitalofNingxiaMedicalUniversity,Yinchuan750004,China.E-mail:jianshilou@126.com)

AIM: To study the effects of noninvasive delayed limb ischemia preconditioning (NDLIP) on animal cardiac function, myocardial morphology and myocardial apoptosis after myocardial infarction (MI). METHODS: Healthy SD male rats [n=45, weighing (250±10) g] were randomly divided into 3 groups: MI group: the animal model of MI was established by surgical ligation of left anterior descending artery (LAD) after 2 weeks; NDLIP group: after the success of the MI animal model, NDLIP was carried out every other day until the 4th, 6th and 8th weeks; sham group: as the negative control group, the animals were taken heart LAD threading but no ligation. All rats were fed conventionally. At the end of the 4th, 6th and 8th weeks, all rats were made ventricular intubation, and then the hemodynamic parameters were recorded. The blood samples were withdrawn from the abdominal aorta and the serum was separated via centrifugation. The serum contents of Bcl-2 and Bax were measured by ELISA. Left ventricular anterior wall was homogenized. The mitochondrial respiratory chain complexes Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ and Ⅳ in the myocardial tissues were detected by ELISA. RESULTS: At the end of the 4th, 6th and 8th weeks, compared with MI group, left ventricular systolic pressure in NDLIP group was significantly increased, while left ventricular end-diastolic pressure in NDLIP group was significantly decreased (bothP<0.05). Mitochondrial respiratory chain complexesⅠ, Ⅱ, Ⅲ and Ⅳ in NDLIP group were significantly increased (P<0.05). The serum level of Bcl-2 in NDLIP group was significantly increased and Bax level was reduced remarkably (bothP<0.01). CONCLUSION: NDLIP improves the hemodynamic indexes, promotes the mitochondrial respiratory function and inhibits cell apoptosis, thus improving the prognosis of MI.

Myocardial infarction; Noninvasive delayed limb ischemic preconditioning; Left ventricular systolic pressure; Mitochondrial function; Apoptosis

1000- 4718(2017)01- 0116- 07

2016- 06- 23

2016- 10- 16

国家自然科学基金资助项目(No. 81072631)；天津自然科学基金资助项目(No. 09JCZDJC21100)

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.01.019

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△通讯作者 Tel: 022-83336860; E-mail: jianshilou@126.com

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