丙型肝炎病毒相关的神经精神疾病和睡眠障碍研究进展

杨大伟，张永志，董 梁，李 冬，顾 平

(河北医科大学第一医院 a.肝病中心; b.老年病科; c.医务处; d.脑功能科，河北 石家庄 050000)



·综述·

丙型肝炎病毒相关的神经精神疾病和睡眠障碍研究进展

杨大伟a，张永志b，董 梁c，李 冬d，顾 平b

(河北医科大学第一医院 a.肝病中心; b.老年病科; c.医务处; d.脑功能科，河北 石家庄 050000)

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus， HCV)目前已成为世界性的健康问题。除了是肝病发病率和病死率的常见原因，HCV感染广泛的肝外表现(extrahepatic manifestations， HCV-EHMs)，对不同器官系统均可产生影响。近50% 的HCV慢性感染患者患有精神障碍和认知功能障碍，且与肝病的严重程度和HCV复制率无关。神经认知功能障碍、睡眠障碍、抑郁、疲劳和生活质量降低都是慢性HCV感染的常见表现。

肝炎，丙型；精神病；认知；精神障碍；睡眠障碍

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus， HCV) 在1989年被隔离确诊为独立病毒[1]，之后即被广泛研究，随着对HCV感染的分子生物学和临床特征的认识日益增多，为合成新的高效、直接的抗病毒药物以消灭慢性感染提供了可能。

急性HCV感染通常无症状且90%的病例可自行缓解，但仍有病例发展为慢性感染。目前HCV慢性感染的人群约占3%的世界人口(1亿8 000万)[2]。6个主要的HCV基因型(genotype，GT)中，GT-1在全世界范围流传最广。10%～40%的慢性HCV感染患者发展为肝硬化，其中约1%发展为肝移植，约5%发展为肝细胞癌。肝硬化患者的年病死率约为4%，肝癌约为30%。

HCV已被证实是一种嗜肝和白血病病毒。因此，肝脏不是HCV感染的唯一目标，其他的器官和组织也有可能参与[3]。HCV感染相关的神经功能障碍在肝硬化或肝硬化前阶段均很常见。大量的慢性HCV感染独立于肝病通过影响代谢，炎症和自身免疫系统，进而影响中枢神经系统、外周神经系统和肌肉[4-5]。

HCV感染相关的神经系统疾病几种公认的发病机制包括宿主免疫应答产生自身抗体、免疫复合物和冷球蛋白。与相关的神经认知功能损害和心理改变已被证明。HCV RNA可进入神经小胶质细胞、星形胶质细胞和脑血管内皮细胞自由复制，说明HCV对脑组织有独立致病性[6]。但其确切的病理生理学机制仍然不明。分子生物学研究结果显示可能与病毒本身的致病作用、医源性因素、炎症性因子有关。在对伴有神经精神症状但仅有轻度或无肝脏疾病的HCV慢性感染患者的检测中发现HCV对中枢神经系统的5-羟色胺(5-HT)和多巴胺能的传递造成损害[7-8]。另外，应用干扰素治疗的HCV慢性感染患者抑郁症的发生与血小板5-HT枯竭有关。由于抗抑郁药抑制了5-HT的再摄取，对中枢神经系统也会产生影响[9-10]。其他HCV相关的中枢神经系统和中枢神经内分泌系统功能障碍的假设机制还包括大脑细胞毒性或细胞因子诱导的免疫激活作用[10]。

1 神经认知障碍

HCV慢性感染患者往往在出现明显肝纤维化和肝硬化之前就有显著的神经心理改变和认知功能损害。这些改变与HCV的基因型无关，且脑常规脑磁共振成像结果未见明显异常。在过去的几年中对包括HCV感染相关的合并症、酒精滥用、药物滥用、干扰素治疗和病毒本身致病性在内的各项因素进行了调查，以评估他们在HCV相关神经认知障碍病因和疾病进展过程中的作用。现有数据表明，HCV相关认知功能障碍与肝病晚期的神经系统损伤不同，肝病晚期的神经系统损害主要包括神经反应速度，选择性注意力，视觉功能和执行功能受损，而HCV慢性感染患者的认知功能损害主要表现为执行功能、注意力持久性、工作记忆、言语学习和言语回忆受损。

HCV慢性感染相关的认知功能障碍患者的脑代谢有显著改变，这与神经胶质细胞(包括星形胶质细胞，小胶质细胞，和单核细胞/巨噬细胞)的激活和增殖，以及神经髓鞘的增加有关。影像学研究发现这些改变只在皮质和皮质下脑区，而不是丘脑或后颅窝结构，HCV RNA存在于额叶皮层、基底节和皮质下白质，而不是丘脑，小脑和脑干，且这一变化与人类免疫缺陷病毒的神经病理学相似。此外，在星形胶质细胞和巨噬细胞/小胶质细胞中发现HCV的NS3和NS5A蛋白以及核心抗原[8]。这些研究结果是相关的，说明HCV核心蛋白可能通过ERK/STAT3信号通路激活或是触发了一个神经退行性变的级联反应[9]。伴有神经精神障碍和认知功能障碍的HCV慢性感染患者即使没有明显的肝脏病变，其神经末梢的5-HT和多巴胺密度也是降低的，且边缘叶、额叶、顶叶、颞叶的葡萄糖代谢降低[7，11-12]。早期的神经电生理研究发现HCV慢性感染患者P300的峰值延迟和波幅降低[12]。

1/3的HCV慢性感染患者存在言语回忆障碍和工作记忆受损，且与肝纤维化程度无关[13]。一项对24例不合并肝硬化的HCV慢性感染患者的研究发现其口头学习，听觉注意，逻辑推理和(或)心理弹性受损[14]。最近一项研究中，相比于HCV RNA阴性的慢性感染患者，HCV RNA阳性患者半数存在记忆改变，注意力持久性降低和听觉识别延迟[15]。最近的一项通过抗HCV治疗的纵向多中心研究评价了12个月以上长期治疗的效果，发现患者的警惕性和工作记忆明显改善[16]。

2 情感与精神紊乱

HCV感染的人有较高的患抑郁、焦虑、躯体化、强迫、不安全感、侵略(或)敌意、恐惧和精神病的风险。性功能障碍、情绪困扰和精神疾病常见于HCV感染者[17]。根据美国精神障碍诊断与统计手册第四版(DSM-Ⅳ)诊断标准，28%的HCV慢性感染者伴有抑郁症，这使得患者难以坚持治疗[18-19]。然而，HCV感染患者的精神症状的患病率有可能在常规临床检查中被低估，所以应在HCV感染的患者中进行全面的精神科检查、准确的诊断和验证性评价[20-21]。抑郁、焦虑和疲劳是干扰素和利巴韦林治疗最常见的不良反应之一，其累积发病率似乎随着干扰素治疗时长而增加，但完成治疗后回到基线值[22]，清除HCV-RNA治疗失败与干扰素诱导的抑郁有关，但治疗诱导精神症状的危险性尚未被确定[23-24]。在这种情况下，5-HT、去肾上腺素及多巴胺再摄取抑制剂安非他酮和莫达非尼，可以改善抑郁导致的情绪和植物神经紊乱症状[25]。虽预防性应用抗抑郁药目前仍有质疑[26]，但在患者伴有亚临床抑郁情绪、轻度认知障碍、悲伤和睡眠减少时可以应用[27]。

除了抑郁症，HCV感染与社会边缘化、家庭亲密关系障碍、幸福感降低、愤怒、不适当的应对策略和耻辱感有关[29]。目前对HCV相关的神经精神症状发病机制知之甚少，但其心理因素和社会因素具有重要作用，乙型肝炎病毒(HBV)感染的患者很少患有抑郁症，神经精神症状应该与病毒本身有关[28]。

3 睡眠-觉醒障碍

睡眠障碍被定义为一种可以被睡眠持续时间、睡眠效率、睡眠总时间、觉醒和满意度评估的行为。睡眠-觉醒障碍对先天免疫有负面影响，与感染性病原体对疫苗的反应受损，感染急性期的易感性增加和症状的严重程度有关[30]。此外， HCV急性和慢性感染的患者常发生睡眠模式的改变，往往与疼痛和疲劳这样的“疾病行为”有关，说明免疫系统与大脑的相互作用在调节睡眠中过程中的重要作用。

HCV患者常见的睡眠-觉醒障碍是昼夜节律紊乱和失眠障碍。尽管HCV慢性感染患者的睡眠障碍频繁发生，但目前对这方面关注较少。在最近的一项研究中，应用睡眠自评量表评估睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠持续时间、睡眠效率和日间功能障碍，再结合睡眠日记和体动仪来研究HCV感染者的睡眠情况[31]，发现HCV感染患者的睡眠障碍主要有主观睡眠质量差，睡眠模式改变，夜间活动增加、睡眠效率减低、睡眠时相延迟、日间嗜睡和频繁的觉醒，且其日间疲劳与夜间活动增加无明显相关[32-33]。总之，失眠障碍作为HCV感染的肝外表现，增加了患者的情绪负担和疲劳感，同时也降低了生活质量[34]。进一步研究需要深入了解其昼夜节律紊乱的病理生理机制。

综上所述，HCV感染的相关神经精神疾病和睡眠-觉醒障碍降低了患者的生活质量，增加了治疗的难度。虽然干扰素和利巴韦林联合治疗不再是难治型的HCV感染患者的标准治疗[35]， 且新的抗病毒药日益增多，但仔细评估针对患者最合适的具体临床治疗方案，需要进一步的多中心试验，包括识别新的预测因素，治疗长度的新标准，并阐明相关机制，避免可能会导致耐药病毒变异的出现，以期待一个安全有效的疫苗出现。

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顾平，Email: gpwh2000@126.com

R749.7

A

1004-583X(2017)01-0086-03

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.022

2016-12-07 编辑:武峪峰