终末糖基化产物在糖尿病勃起功能研究中的进展

桂士良 王伟群 崔大伟 王茉琳 迟宝进 魏 博 罗振国 郭玉刚 曹会峰

(佳木斯大学附属第一医院，黑龙江 佳木斯 154002)

1 佳木斯大学基础医学院

终末糖基化产物在糖尿病勃起功能研究中的进展

桂士良 王伟群1崔大伟 王茉琳 迟宝进 魏 博 罗振国 郭玉刚 曹会峰

(佳木斯大学附属第一医院，黑龙江 佳木斯 154002)

终末糖基化产物；糖尿病；勃起功能

勃起功能障碍(ED)是指在有性交意愿的情况下阴茎持续至少3个月不能达到和(或)维持充分的勃起状态而获得满意的性生活〔1〕。DM中ED患者为正常人群的3倍，且ED发生较正常人群早10～15年〔2～4〕。DM阴茎组织中终末糖基化产物(AGEs)含量较正常人明显增多〔5〕，应用AGEs抑制剂能改善DM大鼠勃起功能〔6〕。本文对AGEs在DMED的发生、发展中重要作用予以综述。

1 AGEs及其受体(RAGEs)概念

AGEs的概念于1984年提出〔7〕，AGEs包括羧甲基赖氨酸(CML)、羧乙基赖氨酸(CEL)、戊糖苷素及吡咯素等〔8〕。人体每天产生一定数量的AGEs被称为内源性AGEs，同时亦从食物、烟草中吸收一定数量的AGEs被称为外源性AGEs〔9〕，正常情况下这些AGEs能被人体细胞吞噬分解或经肾脏直接分解后都经肾脏排除，不会产生病理反应〔10〕。DM患者由于体内持续的高血糖环境加快AGEs的产生，同时由于DM病人的肾功能受损，减慢AGEs的排泄〔9〕，引起AGEs的累积，产生一系列的病理变化〔8〕。RAGEs是由Neeper等〔11〕在牛肺中提取的能识别并结合AGEs的一种蛋白，后命名为RAGEs。RAGEs包括1型RAGEs、2型RAGEs、CD36和氧化低密度脂蛋白受体-1等〔12～14〕。RAGEs主要分布在血管平滑肌细胞、肾细胞、神经细胞及单核巨噬细胞等表面〔15〕。其包括胞外段和胞内段，胞内段主要介导下游信号产生生物学效应，胞外段主要是识别并结合配体〔14〕。目前认为，AGEs致病机制主要包括非受体机制和受体机制〔16〕。

2 AGEs在DMED中的非受体机制

AGEs的非受体机制是指在DM患者体内，AGEs的累积引起神经的传导、血管的舒缩功能及海绵体血液灌流的异常而导致ED。AGEs引起DMED血管病变的原因包括：①AGEs在血管内壁的累积使得血管内壁细胞外基质糖基化，导致细胞外基质结构改变，血管通透性和血管钢性增加，影响正常血管舒缩功能〔8〕；②AGEs在血管内壁的累积使得血管内壁局部抗原性增强，引起吞噬细胞的局部吞噬作用,导致特定蛋白在血管内壁沉积，引起血管硬化，同时导致血管内皮下结构暴露而使血小板聚集，引起血管内粥样硬化斑块形成，导致血管内径狭窄甚至堵塞〔17〕；③AGEs能直接灭活一氧化氮(NO)，导致海绵体平滑肌舒张不良〔18〕。AGEs引起DMED神经功能改变的原因有：①AGEs能影响神经营养血管功能导致神经组织局部代谢不良影响神经的正常传导功能〔19〕；②AGEs的累积直接导致神经鞘膜蛋白糖基化，改变神经鞘膜结构完整性，导致神经脱髓鞘变，影响神经的传导〔20〕；③通过受体介导的下游信号引起神经功能障碍〔20〕。

3 AGEs在DMED中的受体机制

目前人们普遍认为，DMED的发病机制中，AGEs的受体机制为主要机制。

3.1AGEs-RAGEs-NO合酶(NOS)-NO通路 NO作为气体信号分子是勃起过程中重要的神经递质。当性冲动信号经神经从中枢传至海绵体后诱发NOS分解神经末梢和海绵体内皮细胞内的左旋精氨酸而产生NO，NO作用于海绵体平滑肌细胞内可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)使GTP转化为cGMP，cGMP激活cGMP特异性蛋白激酶(PKG),PKG抑制位于细胞膜上的L型钙通道(L-Ca2+)使得细胞外Ca2+内流减少，同时促进内质网对细胞内Ca2+的摄取引起细胞内低钙，后激活细胞膜上钾通道，引起细胞内K+外流，细胞膜超极化，最终导致海绵体平滑肌舒张，海绵体内血流增加，阴茎勃起〔21〕。NOS分为内皮型(eNOS)、神经型(nNOS)和诱导型(iNOS)。

AGEs通过多种途径影响NO通路，首先Xu等〔22〕在体和离体实验研究均证实AGEs能直接灭活NO；同样Bivalacqua等〔23〕研究发现DM大鼠阴茎组织中NO的含量较正常大鼠低；但陈岽等〔24〕研究发现在DM大鼠和经氨基胍(AGEs抑制剂)干预的DM大鼠阴茎组织中的NO含量较正常大鼠高，同时iNOS的活性亦高于正常组，而nNOS和eNOS的活性低于正常组，与Bivalacqua等〔23〕研究结果矛盾，有研究者认为过量的NO能诱导细胞凋亡而影响勃起功能〔25〕，亦有研究认为AGEs的累积与血糖、肾功能及时间等存在相关性〔26〕，iNOS在正常阴茎中极少产生，但会在缺氧，炎症或者其他病理过程中诱导产生。AGEs的前期累积首先影响nNOS和eNOS的活性使得NO产生减少、灭活增加，而此时iNOS产生也较少，所以阴茎NO含量较正常低；随着AGEs进一步累积，AGEs对nNOS和eNOS活性抑制作用小于其对iNOS诱导作用，因此产生更多的iNOS，iNOS对左旋精氨酸催化效率为10～9级，cNOS和eNOS催化效率仅10～12级〔25〕，所以，此时DM大鼠阴茎中的NO主要由iNOS催化产生，因此含量较正常组高，而过高的NO对阴茎组织的凋亡效应较生理水平下NO的舒张效应明显，导致ED。

3.2AGEs-RAGEs-缩血管因子 阴茎海绵体平滑肌的正常舒张在阴茎勃起过程中至关重要，研究发现在ED的阴茎组织缩血管因子较正常明显增多〔27〕，提示ED的另一个致病原因可能是缩血管因子作用于阴茎海绵体平滑肌导致阴茎海绵体平滑肌舒张不良，引起阴茎海绵体内血液灌注不良而产生ED。研究发现经过氨基胍干预的DM大鼠阴茎组织中AGEs、RAGEs含量相对DM大鼠下降，且内皮素-1〔28〕和血管紧张素Ⅱ亦下降〔29〕，说明AGEs亦可能通过RAGEs介导的信号通路引起相关缩血管因子的激活，进而拮抗阴茎海绵体平滑肌的舒张而导致ED，AGEs是否影响其他的缩血管因子或者血管舒张因子拮抗因子有待进一步研究。

3.3AGEs-RAGEs-氧化应激 氧化应激是指体内氧自由基的产生和清除失衡，包括氧自由基的产生增多和(或)清除减少，其中活性氧簇(ROS)与其关系最为密切〔30〕。氧化应激在DM中通过多种途径导致DM并发症，如活性氧的细胞毒性能直接导致细胞凋亡的增加；灭活神经递质NO；导致血管内皮结构完整性受损等。研究证实对DM大鼠应用抗氧化剂维生素E干预能改善DM大鼠的勃起功能〔31〕，AGEs抑制剂能降低DM大鼠阴茎组织中的AGEs含量和RAGEs的表达，同时降低阴茎组织中ROS含量〔32〕，因此在DM大鼠中AGEs可能通过RAGEs介导产生阴茎组织氧化应激而导致ED。

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黑龙江省自然科学基金(No.H2015073);佳木斯大学重点项目(No.Sz2013-005)

王伟群 (1974-)，男，博士，副教授，硕士生导师，主要从事生殖系统病理生理学研究。

桂士良(1972-)，男，博士，副主任医师，硕士生导师，主要从事泌尿外科及男科学研究。

R589.1

A

1005-9202(2017)20-5207-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.20.113

〔2016-01-13修回〕

(编辑 苑云杰)