年龄相关性肌减少症的研究进展

崔亚萌 卞爱琳 王小飞

(天津中医药大学研究生院，天津 300000)

年龄相关性肌减少症的研究进展

崔亚萌 卞爱琳1王小飞

(天津中医药大学研究生院，天津 300000)

肌减少症，年龄相关性；睾酮；胰岛素

Irwin Rosenberg在1989年首先注意到了骨骼肌质量(SM)的降低会对老年人生活造成广泛的影响并将其命名为“Sarcopenia”〔1〕，随后，这一术语用描述SM与功能的降低。2010年，由欧洲老年人肌减少症委员会(EWGSOP)〔2〕展开的一项共识将骨骼肌减少症定义为普遍的、渐进的SM和力量的降低，与肢体残疾，生活质量下降，死亡等不良结果的风险相关，并首次用“Dynapenia”来描述肌肉力量和功能的下降。Fielding等〔3〕总结骨骼肌减少症是一种年龄相关的肌肉质量和功能降低的多因素相关性病症，与肌肉萎缩，内分泌功能的改变，炎症，慢性病，胰岛素抵抗及营养的缺乏有关。 近几年，临床定义骨骼肌减少症逐渐与通过具体方法测量肌肉的质量、力量及身体活动能力相结合，如通过测量四肢SM(ASM)(kg)与身高平方(m2)的比值，也有学者将分母换成体重的平方得出比值及用骨骼肌指数(SMI)的百分比(总SM/体重×100)来定义骨骼肌减少症〔4〕。本研究对年龄相关性肌减少症的研究进展进行综述。

1 流行病学资料

正常人从45岁开始，肌肉的质量和大小会以每10年6%的速度降低，即使经常锻炼身体也不能避免骨骼肌的衰老〔5〕。保守估计现在有5 000万老年人受骨骼肌减少症的影响，40年后将会有2亿老年人受到影响〔6〕。Janssen等〔7〕在全国健康及营养状况调查(NHANES)Ⅲ观察研究中使用生物电阻抗法(BIA)及瘦体重/总体重指数诊断骨骼肌减少症(低于青壮年组2s)并发现≥60岁的老年人男性患病率为11%，女性为9%。台湾学术团体START〔8〕运用生物电阻抗法，步态速度，握力测功器对2 867位台湾老年人的骨骼肌进行研究调查，结果显示：在2003～2012年随访中，骨骼肌减少症的患病率从起初的男性5.4%、女性2.5%增长为男性8.2%、女性6.5%，这项研究也证实了骨骼肌减少症在不同性别中存在年龄的相关性。同时，不同年龄阶段男女患病率也有所差异。Morley〔9〕对现有文献进行回顾分析，骨骼肌减少症的患病率在60～70岁人群中为5%～13%，在≥80岁人群中患病率为11%～50%，他在另一项研究中〔10〕运用双能X线吸收测定法(DEXA)对199位老年人进行调查分析，发现<70岁的老年人患病率为12%，≥80岁的患病率为30%。Newman等〔6〕运用DEXA对年龄在70～79岁的1 435位男性和1 549位女性进行调查，发现骨骼肌减少症的患病率男女同为20%。Ishii等〔11〕运用生物阻抗分析及握力测功器对日本千叶市柏市的65岁以上的994位女性，977位男性老年人的ASM和力量及身体活动能力进行调查，结果显示骨骼肌减少症的患病率分别为女性22.1%，男性14.2%。有学者〔12〕通过调查问卷、DEXA及测定步态速度对香港4 000名≥65岁的老年人肌减少症发病率进行调查，361(9.0%)例有肌减少症，随访两年后，6%的原本无肌减少症的参与者患肌减少症，18.8%原本患肌减少症的恢复正常，≥85岁的老年男性平均每年发病率为12.1%，女性为4.3%。可见，随着年龄的增长，尤其是≥80岁以后，骨骼肌减少症的患病率速度增长较快，虽然调查手段、处理方法存在差异，但也可以看出日本人群较台湾和香港人群发病率高，欧美地区患病率较亚洲人群(除日本以外)相对较高。有些学者认为对于患轻度骨骼肌减少症的老年人，又称“肌减少症前期”，通过持续的日常生活锻炼及增加肌肉体重等方法可以逆转这种功能的降低，这对合并多种疾病的老年人长期存活率是否有影响及更多积极的治疗是否对预后有意义需要更多证据。

2 检测方法及诊断标准

目前，骨骼肌的检测方法主要是基于它的定义，即检测SM和骨骼肌力量。检测SM目前应用最为广泛且较为廉价的是双能X线吸收测定法(DEXA)、BIA，还包括人体测量法、24 h尿肌酐的定量，磁共振成像(MRI)、CT、外围定量计算机断层摄影术(pQCT)、超声、中子活化法等〔13〕。双能X线吸收仪是目前使用最广泛的测量SM的工具，较BIA及人体测量法更为精确，较MRI、CT等更为廉价，因此，一些大样本研究一般都以之作为测试方法，并取得良好的效果。对于骨骼肌力量的检测多使用手持握力器。有研究显示握力与股四头肌的力量对于预测死亡率有着同样的价值〔14〕。

骨骼肌减少症最早的诊断标准是由Baumgartner等〔15〕于1998年提出，即ASM比身高的平方(m2)的值低于同性别年轻人群(18～40岁)平均值的2s以上。Cruzlentoft等〔2〕在2010年通过参考已有的临床调查数据进行肌减少症的诊断与分级，具体包括不同方法如双能DEXA和BIA检测SMI，通过握力设及步态速度判断老年人骨骼肌力量的高低。由美国国立卫生研究院的基础生物联盟(FNIH)支持的一项基于以证据支持确立骨骼肌减少症的诊断标准的研究〔16〕，共26 625位分别来自9个不同地区的老年人参与，这9个不同地区代表不同的性别、种族和地域，不同老年人群的健康和身体功能状态。研究者认为诊断骨骼肌减少症需要肌肉质量，力量与功能的结合，研究结果对于Dynapenia(与肌肉的功能下降与残疾有关)诊断标准：握力男性<26 kg，女性<16 kg，对于低的瘦体重诊断标准：四肢瘦体重(ALM)男性<19.75 kg，女性<15.02 kg，两者结合即可诊断为骨骼肌减少症。统一的诊断共识还未确立，有待于学者收集更加全面的具有代表性的大样本数据。

3 影响因素

3.1 年龄相关性的激素水平和敏感性的改变 衰老与几种代谢合成的激素相关联，包括生长激素，胰岛素，雄性激素和类固醇激素等，只有四种激素(胰岛素、生长激素、胰岛素样生长因子、睾酮)的减少与肌减少症的发病最为密切〔7〕。

3.1.1 生长激素与胰岛素样生长因子 生长激素替代疗法在生长激素缺乏的成年人中应用已不是短短几个月的时间，老年人普遍存在生长激素/胰岛素样生长因子水平的下降，这与内脏脂肪的增加，瘦体重和骨密度的降低同时存在。老年男性使用生长激素治疗或睾酮治疗或两者结合治疗6个月后全身蛋白合成及蛋白转换均有增加〔17〕。Brill等〔18〕在一项随机对照试验中证明，单独应用生长激素或生长激素联合睾酮治疗能显著增加两者的水平。不过，也有研究报道持不同观点，Lange等〔19〕最近研究报道，12 w的生长激素替代疗法对于股四头肌的力量、横断面积及肌纤维的大小并没有影响，这种研究的差异可能与生长激素的剂量及使用持续时间的长短有关。

介于上述不同观点及使用激素的副作用，有研究者〔20〕使用生长激素释放激素(GHRH)间接提高人体生长激素水平。也有学者〔21〕使用胰岛素样生长因子替代疗法观察是否对肌肉蛋白合成及肌力的增强有明显作用，但是这些激素是否能够在短期和长期研究中真正促进老年人肌肉蛋白的合成还没有确切的报道。

3.1.2 睾酮 睾酮具有维持肌肉强度及质量，维持骨密度，提升体能的作用。流行病学调查发现，睾酮的体内浓度与SM密切相关〔22〕。Ferrando等〔23〕证明给予疑患肌减少症的老年男性注射睾酮使血清睾酮浓度维持于正常年轻男性的水平，6个月后瘦体重和四肢肌力都有明显增加。Snyder等〔24〕在一项随访3年的双盲对照试验中随机抽取108例大于65岁患低睾酮血症的男性，实验组穿带睾酮贴片的衣服以使睾酮浓度达到正常生理范围，对照组穿带安慰剂贴片的衣服，结果证实睾酮治疗能够增加瘦体重，特别是躯干瘦体重，但是对于膝关节屈肌伸肌质量的改变并不明显。不过，睾酮替代疗法潜在的副作用也不容忽视，比如肝损害、前列腺事件、睾丸的萎缩及血脂异常等，治疗前的权衡利弊也是相当重要的。

3.1.3 胰岛素 众所周知，由于骨骼肌细胞内甘油三酯含量增多，肿瘤坏死因子表达增多及各种遗传性因素，使脂肪和肌肉组织摄取利用葡萄糖障碍，因此，与年龄相关的胰岛素抵抗造成的肌肉丢失的影响最近被提出。Volpi等〔25〕在一项研究中提到，存在胰岛素抵抗的人群因为血糖的升高会降低氨基酸混合物促进肌肉蛋白合成的效率，最终会降低肌肉蛋白的合成。

3.2 促炎性细胞因子的产生与氧化应激的增加 年龄的增加与一些炎症因子的产生与变化密切相关，炎症因子肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)-1、IL-6通过加速肌纤维蛋白的降解和减少蛋白的合成使肌肉萎缩，一项在弗雷明汉的研究〔26〕对比了711位老年人与21位年轻志愿者的细胞因子IL-6和IL-1Ra显著增加，老年人IL-1受体拮抗剂和外周血单核细胞及C反应蛋白明显升高。

很多环境和行为都会加速骨骼肌减少症的进展，慢性疾病、营养不良和久坐的生活方式对肌减少症的影响越来越重要，这些因素都会增加骨骼肌内活性氧(ROS)的浓度。由于缺乏活动久坐导致慢性ROS过度产生，会加剧氧化还原反应信号通路的激活及年龄相关性肌减少症的进展〔27〕。

3.3 蛋白的摄入与代谢的异常 在健康成人，肌肉蛋白占全身蛋白的一半以上，但随着年龄的增长，蛋白质的摄入量逐渐减少，且蛋白质的分解逐渐超过合成，造成老年人的普遍营养不良。骨骼肌重链蛋白和线粒体蛋白合成速率的减低也导致了蛋白质合成的逐渐下降。泛素-蛋白酶体系统(UPS)通常降解受损变性蛋白、短寿命的调控蛋白等，当UPS功能衰退时，机体通过自体吞噬降解蛋白聚集，而自体吞噬的作用也随着年龄的增加逐渐衰退，这会导致脂褐质，蛋白聚集的沉积及线粒体的损伤〔28〕。

4 治疗及预防策略

4.1 抗阻力训练 有氧运动是一项最简单，最可行，最廉价的对抗骨骼肌减少症的发展和功能退化的方法。研究显示抗阻力训练不仅对肌肉生理有益，而且能够减轻炎症反应，增加线粒体功能，改善肌源性信号和雪旺细胞活性〔29，30〕。Janssen等〔31〕报道患骨骼肌减少症者的SMI值与老年人个人护理或处理日常家务的能力密切相关。Lepretre等〔32〕研究发现有氧间隔训练，即在中等有氧环境与高浓度氧环境下交替锻炼一定时间，可以作为肌减少症者的有氧训练计划。美国运动医学学院和美国心脏病协会〔33〕提出每周非连续性重复训练每日持续20～30 min对于增加肌肉的力量和大小是最合适的训练强度。尽管老年人坚持每日规律的训练，但年龄相关的肌肉功能与力量的降低与久坐的年轻受试者组峰值功率(1.3% vs 1.2%)和力量(0.6% vs 0.5%)相差并不大。这些数据说明也许老年人仅靠训练并不足以减缓肌肉丢失的速度，不幸的是，现在还没有纵向的数据比较长期锻炼的老年人与久坐的年轻人骨骼肌肌纤维的数量和质量的变化，所以现在也不能认为仅靠长期锻炼就能延缓或逆转骨骼肌减少症的进程〔28〕。有学者致力于将抗阻力训练与提高肌肉蛋白相结合以达到减缓肌减少症进程的目的，这或许比单纯抗阻力训练或增加营养摄入更加有效。

4.2 饮食与营养的摄入 Rand等〔34〕在一项Meta分析中估算正常成人蛋白摄入量为0.66～0.83 g·kg-1·d-1。但是随着年龄的增长，身体成分及肌肉相关的蛋白质代谢发生了改变，这也使得老年人与年轻人蛋白质与氨基酸的摄入要求发生变化。Evans〔35〕表明健康独立生活的老年人蛋白膳食许可量推荐为0.8 g·kg-1·d-1。Paddon-Jones等〔36〕推荐每餐摄入25～30 g高质量蛋白以最大程度促进肌肉蛋白合成，一项随访澳大利亚老年女性5年的研究〔37〕证实基本的蛋白质摄入与全身瘦体重、四肢骨骼肌和上臂的肌肉面积呈正相关。维生素(V)D在老年人骨骼肌减少症进展的过程中的角色仍存在争议。有研究表明VD受体(VDR)的基因多态性与肌减少症的发生有关，补充VD能够降低老年人跌倒的比率，这与血中高水平的25-羟基VD减少身体的摆动，提高身体的平衡能力有关〔38〕。VE通过清除ROS和增加细胞抗氧化的能力以减少氧化损害。一项前瞻性研究〔39〕证实VE的水平与膝盖扩展强度和身体活动能力有正向相关性，并发现γ-生育酚水平与肌肉力量有很强的相关性。 其他一些学者在相关研究中提到VE、VD、VC、类胡萝卜素等与膝关节的伸展能力，身体活动能力的增加呈正相关，但摄入这些营养成分是否真的与减缓肌减少症密切相关还需更多的大规模的临床研究调查。

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〔2015-12-27修回〕

(编辑 苑云杰/杜 娟)

天津市卫生行业重点攻关项目(15KG132)

1 天津市第一中心医院国际诊疗中心

卞爱琳(1967-)，女，硕士，主任医师，主要从事老年内分泌疾病、糖尿病及心血管疾病的临床诊治、临床营养及保健研究。

崔亚萌(1990-)，女，硕士，主要从事老年心血管疾病及老年营养保健研究。

R322.7+4

A

1005-9202(2017)07-1815-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.105