微小核糖核酸调控去乙酰化酶对心肌代谢重构影响的研究进展

鲁连菊、李俭强综述，李为民审校

微小核糖核酸调控去乙酰化酶对心肌代谢重构影响的研究进展

鲁连菊、李俭强综述，李为民审校

心脏需要糖脂代谢产生大量能量维持其高效运转，三磷酸腺苷（ATP）生成障碍可导致心脏功能受损，反之，心脏疾病时糖脂代谢发生重排，因而调控能量平衡极其重要。微小核糖核酸（miRNA）是调控转录后基因表达水平的一类小的非编码RNA，参与多种心血管疾病发生、发展过程，其调控代谢途径的关键环节，参与能量平衡的维持。去乙酰化酶（sirtuin，简称SIRT）利用NAD+作为底物，能够使细胞感受到亚细胞区域的不同能量变化。而且，SIRT表达也由miRNA调控，涉及miRNA功能、乙酰化/去乙酰化重排和代谢改变等一个复杂的调节轴。本文重点介绍miRNA如何调控心肌代谢及miRNA调控SIRT对心肌代谢重构的意义，探讨miRNA作为心肌代谢生物标志物的潜在价值及利用miRNA治疗心血管疾病的相关研究。

综述；核糖核酸酶类；肌细胞，心脏，代谢

非编码核糖核酸（RNA）在真核生物的基因表达调控中发挥重要作用，尤其在心血管系统，微小核糖核酸（miRNA）在心脏中高表达。多项研究证实了miRNA对于心血管疾病的发生、发展和心脏的正常生理功能具有重要影响。研究表明，miRNA参与调控妊娠高血压、冠心病及支架内再狭窄等疾病的病理生理过程。在小鼠中，miRNA生物合成关键酶核糖核酸内切酶（Dicer）的心脏特异性缺失，可引起心力衰竭，最终导致胚胎死亡[1]。实际上，miRNA主要通过调控心肌代谢重构参与多种心血管疾病的发生、发展过程，其用于指导心血管疾病诊治方面的研究也日益受到关注。去乙酰化酶（sirtuin，简称SIRT）利用NAD+作为底物，使细胞感受到亚细胞区域的不同能量变化，而乙酰化/去乙酰化重排和代谢改变可引起多种心脏疾病，而且其受miRNA调控，因此进一步研究miRNA如何调控SIRT及SIRT功能障碍与心脏疾病关系等，具有重要临床指导意义。

1 miRNA与心肌代谢

1.1miRNA和心肌代谢重构的概念

miRNA是真核生物中通过特异性识别和结合其靶基因mRNA3'末端非编码区（3' UTR），由此调控mRNA转录后基因表达的小的非编码内源性RNA分子（约为22个核苷酸）。随着研究进一步深入，发现miRNA在人体发育过程、正常生理机能和疾病的发生、发展以及与外界环境的“互动”中起着重要调节作用，可以通过上调或者下调代谢相关的miRNA，控制代谢信号通路中的关键酶，尤其在脂肪合成、脂肪酸氧化代谢和葡萄糖代谢方面，因此miRNA视为代谢靶基因的关键调控者。

正常心脏进行电机械活动所需能量都是以三磷酸腺苷（ATP）形式提供，ATP生成和利用呈动态平衡，进而保持心脏组织结构不断更新和内环境稳定，对维持心脏功能具有重要意义。心肌肥大时线粒体功能改变，同时伴随底物利用的明显改变即由脂肪酸转向葡萄糖，依赖提高葡萄糖代谢达到ATP的总体产量，因此增加心肌细胞的额外负担，发生了代谢重构。研究表明，这种代谢适应部分通过参与底物转运、代谢等相关蛋白质编码基因转录率改变来实现的。因此，2004年Bilsen等[2]提出了心肌代谢重构，指在心脏慢性超负荷及底物供应改变时，出现心脏能量代谢途径紊乱，从而导致一系列结构和功能异常的现象。研究发现，扩张型心肌病所致心力衰竭中，磷酸肌酸（phosphocreatine，PCr）/ATP比值与患者死亡率呈负相关，代谢改变影响心脏病患者症状及预后，调控代谢成为重要的研究方向[3]。

1.2miRNA与心肌代谢重构的相互作用

心肌代谢通路是调控多种代谢相关酶，后者参与底物利用和氧化磷酸化产生ATP的过程。研究证据表明，miRNA通过调控多重代谢通路关键酶的表达，与能量调控和维持代谢平衡密切相关。

心肌细胞糖代谢：心肌可以利用多种底物，主要是游离脂肪酸和葡萄糖，分别占心脏耗能的65%和30%，而乳酸、酮体和氨基酸等物质提供的能量只占5%左右。miRNA中的多个基因可以调控糖代谢。小鼠心脏特异性miR-208可以调控中介复合物13（mediator complex13，MED13），该复合物调节甲状腺激素和其他核激素的转录，影响能量消耗和体重，从而预防肥胖、改善全身胰岛素敏感性和葡萄糖抵抗[4]。miR-199a/214复合体通过激活心肌代谢靶基因-过氧化物酶体增殖剂激活受体（peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR）PPARβ/δ调控代谢转化，即由健康心肌细胞底物中的脂肪酸氧化代谢转化为心力衰竭时葡萄糖的利用增加[5]。Ⅰ型糖尿病小鼠心脏miRNA-141上调可以调控Slc25a3基因表达，该基因催化磷酸进入线粒体基质编码蛋白，亦或通过质子转运或替换羟基进而减少ATP生成[6]。肌肉特异性的miRNA-1表达水平与心脏疾病有关，其靶蛋白Junctin表达增加会使氧化应激增强，导致ATP明显减少。给予抗氧化剂治疗4周后，可以抑制糖尿病诱导的心肌损伤，控制氧化剂/抗氧化剂的水平，可以直接地控制miRNA水平及其靶蛋白junctin表达[7]。miR-93通过下调葡萄糖转运受体（glucose transporter 4，GLUT-4）可以抑制心肌细胞葡萄糖的吸收[8]。在人体分化的脂肪组织中，miR-223的过表达与GLUT-4蛋白含量降低和胰岛素刺激葡萄糖摄取有关。而在心肌细胞中，miR-223过表达会诱导心肌细胞GLUT-4蛋白表达，揭示了miRNA的跨组织多效性，表明miRNA能上调分化心肌细胞的靶基因[9]。

心肌细胞脂代谢：上述提到发生心脏疾病时，底物利用发生转变，但脂质代谢仍是心脏供能的主要方式。线粒体脂肪酸-β氧化是脂肪酸降解产生乙酰辅酶A的过程，进而活化柠檬酸循环和产生ATP，该过程涉及的许多线粒体酶是由miRNA控制。除经典的转录调控者，如SREBF和肝X受体（liver X receptor，LXR），几种 miRNA都可以调控脂肪酸代谢的关键基因表达，如miR-1、miR-122、miR-33、miR-26、miR-378、miR-143、miR34a、miR-335等。其中，miR-1是通过负调控心脏型脂肪酸结合蛋白3（fatty acidbinding protein3，FABP3）的表达，该蛋白与心肌细胞脂肪酸摄取相关[10]。体内胆固醇主要是巨噬细胞维持流入、内源合成、酯化/水解和流出之间平衡的结果。在巨噬细胞中，miR-27a/b通过调控ATP结合盒转运蛋白A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）、载脂蛋白A1、脂蛋白脂肪酶（lipoprteinlipase，LPL）、脂肪酸转运蛋白36（ C luster of D ifferentiation 36，CD36）和胆固醇酯酰转移酶-1（cholesterol ester acyl transferase-1，ACAT-1）的表达影响细胞胆固醇的代谢[11]。在培养的心肌细胞中，与正常对照细胞相比，miR-696过表达直接作用靶基因-过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α（peroxisome proliferators activated receptor gamma coactivator -1α，PGC-1α），导致脂肪酸氧化降低[12]。Rayner等[13]培养了THP-1、HepG2等细胞和LDLR-/-小鼠，通过细胞水平和在体研究表明，miR-33通过抑制肝脏ABCA1表达来调控高密度脂蛋白（HDL）的生成和细胞内胆固醇流出，达到代谢平衡。该团队在另一项研究中发现，LDLR-/-动脉粥样硬化模型小鼠接受抗miR-33治疗可以升高包括肝ABCA1在内的miR-33靶向基因的表达，升高HDL水平，促进了在体胆固醇逆转运，使动脉粥样硬化消退[14]。

1.3代谢刺激调节miRNA表达

miRNA表达改变是对各种环境刺激的反应，提示miRNA与新陈代谢的关系是双向的。研究表明，高血糖明显降低miR-126和miR-375的表达[15，16]。β细胞系和胰岛细胞长期暴露于棕榈酸会导致mir-146及 miR-34a呈时间和剂量依赖性的表达。为应对高脂肪饮食，miR-378和miR-378*在小鼠肝脏中的表达上调[17]。在心力衰竭中，miR-223的表达下调与右心室功能障碍和DNA损伤密切关系，诱导胰岛素样生长因子Ⅰ型受体（insulin-like growth factor-1，IGF-1）和IGF-IR下游信号下调，加重多聚ADP核糖聚合酶-1（PARP-1）/DNA损伤信号[18]。上述研究表明，miRNA可作为调节代谢途径对环境变化的能量传感器，以适应细胞、组织和器官的能量需求。

2 SIRT在代谢中的重要作用

蛋白质赖氨酸残基乙酰化是进化上高度保守的蛋白质翻译后修饰，参与多种生物学功能，如长期代谢需求没有得到满足，代谢酶乙酰化状态的改变参与代谢途径或信号级联，可能会导致心脏疾病的发生。乙酰化/去乙酰化之间的平衡是由一组SIRT严格监管的，SIRT利用NAD+作为底物，因此分布于细胞不同部分的SIRT都能使细胞感受到亚细胞区域的不同能量变化。SIRT表达也由miRNA调控，涉及miRNA功能、乙酰化/去乙酰化重排和代谢改变等一个复杂的调节轴。因此，SIRT如何通过翻译后的乙酰化介导代谢改变，如何受到miRNA调控及SIRT功能障碍与心脏疾病关系等，具有重要临床指导意义。

2.1miRNA调控SIRT影响代谢平衡

在哺乳动物细胞中，研究发现由酶驱动的蛋白质脱乙酰作用中，酵母SIRT2基因功能的7种（SIRT1~7）同源基因调节不同的代谢途径，SIRT1和SIRT2穿梭于细胞核和细胞质之间，而SIRT6和SIRT7主要位于细胞核，SIRT3、SIRT4和SIRT5主要在线粒体中，是具有不同的去乙酰化酶的作用。在SIRT这个家族中，SIRT3在线粒体中去乙酰作用最广泛，而SIRT4作为一种有效的ADP-核糖基转移酶的功能，SIRT5的丙二酰化和琥珀酰化得到更广泛认可。

SIRT1在调节细胞死亡/生存起着至关重要的作用，小鼠转基因研究表明，随着心脏特异性SIRT1的过表达， SIRT1对心脏遭受氧化应激可产生有益效果。而SIRT1的表达是由几个miRNA调节维持能量动态平衡与代谢适应。在心脏中，miR-217通过靶向SIRT1参与动脉粥样硬化的发生发展，影响FOXO1的乙酰化状态[19]。SIRT1基因敲除小鼠心脏表现出明显的发育缺陷[20]。心力衰竭时SIRT1表达上调，表明SIRT1可能对心力衰竭早期具有保护作用[21]。通过测定乙酰化状态，SIRT1调控很多靶点、关键转录因子和代谢酶，参与心脏多种信号通路和代谢过程，如PGC-1α、人LKB1、糖酵解磷酸甘油酸变位酶-1（phosphoglycerate mutase，PGAM-1）等。SIRT1可通过脱乙酰化和激活另一个靶点-PPARα刺激脂肪酸氧化，从而增加能量产出和抑制心肌肥厚[22]。SIRT1也可以激活蛋白激酶B（protein kinase B，Akt又称PKB或Rac）/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatklylinositol 3-kinase，PI3K）信号通路，通过Akt的脱乙酰化，最终导致心肌细胞肥大反应增强[23]。Liu等[24]证实，非诺贝特可通过调节PPARα/SIRT1/PGC-1α通路抑制心房颤动（房颤）时心房的代谢重构。在该实验中，房颤患者和兔/ HL-1细胞模型可明显抑制该通路，从而减少下游糖脂代谢。总之，SIRT1介导代谢适应心脏复杂的能量需求变化。

当SIRT1通过脱乙酰的核转录因子为主调节代谢功能，而SIRT3是通过直接作用线粒体代谢酶，此作用是通过介导一系列关键的调节靶点和代谢相关的通路的脱乙酰化。研究证实，SIRT3具有丰富的心脏相关线粒体酶乙酰辅酶A合成酶-2（AceCS-2），该酶促进乙酸以乙酰辅酶A形式进入TCA循环。SIRT3可以调节三羧酸循环和糖酵解，因此将葡萄糖氧化和氧化磷酸化连接起来[25]。在另一项研究中，丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）、异柠檬酸脱氢酶2（isocitrate dehydrogenase2，IDH2）和谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase，GDH）已被确定由SIRT3活化和脱乙酰基激活酶的活性[26]。自从SIRT3被证明参与了代谢相关的每一个方面，其在心脏疾病的发展过程中的作用也被阐明。SIRT3缺陷小鼠为适应肥厚性刺激的反应会导致严重的心肌肥厚，而SIRT3的过表达会防止原代培养的心肌细胞的心肌肥厚和功能障碍[27]。Bochaton等[28]通过H9C2细胞缺氧复氧（hypoxia/ reoxygenation，H/R）损伤模型，证明Sirt3能使乙酰化的Cyclophilin-D蛋白脱乙酰基，提高线粒体渗透性转换孔开放阈值，保证线粒体内代谢及生存相关信号传导的正常进行。因此，SIRT3对心脏有益的作用可作为一种新型的心脏保护策略。

除了SIRT1与SIRT3，其他SIRT对维持能量平衡和心脏健康起着重要作用。SIRT2调节细胞细胞应激耐受性，敲除或抑制SIRT2可保护缺血再灌注损伤。SIRT6是血糖代谢和应激抵抗的重要调节者，该SIRT可通过胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）-Akt信号传导和靶基因c-Jun抑制心肌肥厚的发展[29]。SIRT7可以调节心脏细胞凋亡和回应心脏应激反应，在动物模型研究中，SIRT7缺失的小鼠表现出炎症性心肌病和心肌肥厚[30]。SIRT7调节脂质代谢紊乱，脂肪酸的吸收和甘油三酯的合成和存储，可能是通过靶向核受体-睾丸受体4/转化生长因子β激活的蛋白激酶（TR4/TAK1）[31]。总之，SIRT不仅是能量状态的传感器，也可以调节细胞动态和内在代谢，保护心肌免受代谢性应激影响。

总之，这些结果表明，SIRT不仅是能量状态的传感器，也可以调节细胞动态和内在代谢，保护心肌免受代谢性应激影响。SIRT家族对心脏健康有益的净效应，指出SIRT与协调核和线粒体程序的协同作用。miRNA对心脏疾病能量平衡的复杂的调控作用，是通过SIRT介导代谢蛋白乙酰化的改变，强调开发新的miRNA治疗与代谢相关的心脏疾病是一种很具有前景的策略。

2.2miRNA为基础的治疗策略

介导miRNA干预心血管疾病是一种很有潜力的维持心脏功能的治疗方法，研究已证实miRNA缺失或异常表达如何参与心脏疾病的发生发展过程。目前利用两种方法调节外源性miRNA水平，即应用antimiR抑制miRNA水平或使用miRNA模拟物提高miRNA水平。antimiR是单链反义寡核苷酸分子，通过结合到成熟的miRNA可以直接沉默miRNA，防止其与靶基因mRNA结合。在动物模型中，通过应用antimiR长期抑制miRNA能够预防心血管疾病，而且没有毒性。miRNA模拟物是一类合成的双链寡核苷酸miRNA类似物，广泛用于恢复靶细胞中起“保护”作用的miRNA的表达水平，可进一步加工成单链miRNA。

通过锁核酸（LNA）修饰的antimiR抑制miR-15可以保护心肌细胞，从而改善心脏功能[32]。Dahl盐敏感大鼠心力衰竭模型的研究表明，antimiR-208a不仅防止心脏重构，而且提高心脏功能与生存率[33]。注射antagomiR-25显著延缓小鼠的心力衰竭进展，改善心脏功能和提高生存率[34]。在另一项研究中，LNA修饰antimiR介导miR-33家族抑制胆固醇和脂质内稳态的关键调节因子，增加高密度脂蛋白胆固醇和保护心血管[35]。围产期心肌病动物模型，使用LNA修饰的miR-146a的拮抗剂或者敲除该基因能够减少心力衰竭的表型，提示miR-146a是心力衰竭的治疗靶点之一[36]。在心力衰竭时，miR-199b在心脏的表达水平明显升高。建立心肌肥厚小鼠模型，给予antagomiR介导抑制miR-199可通过减少关键的转录因子NFAT活性，防止和逆转心肌肥大[37]。在心脏特异miR-133诱导转基因小鼠模型，随着压力负荷过重，miR-133过表达抑制心肌细胞凋亡和改善心脏功能[38]。另一组研究表明，体外超声介导miR-133模拟过表达可逆转心肌细胞肥大[39]。miR-590和miR-199a通过腺病毒（adeno-associated virus，AAV）过表达诱导心肌再生和防止心脏功能心肌梗死后心功能的恶化，由此提出了一种新的治疗方法，过表达的miRNA可以使受损的心脏恢复增殖能力[40]。AAV介导长期抑制miR-669a可防治心脏肥大和提高生存率[41]。在心肌缺血/再灌注大鼠模型中，miR-22通过AAV过表达可以显著减少梗死面积和心肌细胞凋亡，从而改善心脏功能[42]。

3 展望

miRNA介导调控心肌代谢和能量平衡的启动和发展，可成为心血管疾病和代谢疾病的潜在靶点。目前，多数研究基于调控单个miRNA，而心脏疾病可能由多个miRNA共同参与。因此，同时调节多个miRNA可能是未来潜在的研究方向。我们需要从各个方面了解影响心肌代谢重构的特点，改善线粒体功能，阻断代谢重构与心脏疾病发生、进展的恶性循环，从而达到精准治疗。

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2016-12-08）

（编辑：许菁）

150001 黑龙江省哈尔滨市，哈尔滨医科大学附属第一医院 心内科

鲁连菊 住院医师 硕士 主要从事冠心病学研究 Email：1075852312@qq.com 通讯作者：李为民 Email：liweimin_2009@163.com

R54

A

1000-3614（2017）07-0724-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.029