高同型半胱氨酸血症相关疾病诊治

孟晓冬 刘 燕

(甘肃省第二人民医院心内科，甘肃 兰州 730000)

高同型半胱氨酸血症相关疾病诊治

孟晓冬 刘 燕

(甘肃省第二人民医院心内科，甘肃 兰州 730000)

高同型半胱氨酸血症；高血压；叶酸

1969 年Mccully〔1〕在遗传性同型半胱氨酸血症死亡儿童尸检中发现广泛的动脉血栓形成及动脉粥样硬化(AS)，首次提出高同型半胱氨酸血症(HHcy)可导致AS性血管疾病的假说。Hcy通过氧化应激反应导致内皮细胞和内质网损伤，破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态，引起血管平滑肌细胞增殖和胶原合成，加速AS进程。2006年美国心脏协会脑卒中指南〔2〕将HHcy作为脑卒中独立危险因素，确定诊断标准为Hcy水平>10 μmol/L，我国脑卒中患病率远高于美国，2008年公布的全国第3次死因调查第一位就是脑卒中，中国高血压防治指南〔3〕2010版将空腹血浆Hcy水平>10 μmol/L定义为HHcy。目前我国HHcy患病率为27.5%，北方地区较南部地区高，内陆地区较沿海地区高，农村居民较城市居民高，患病率随年龄增加增长，男性明显高于女性〔4〕。本文就HHcy代谢特点、致病机制、相关疾病予以综述。

1 代谢特点

Hcy在各种酶作用下通过腺苷转移、去甲基化、水解生成Hcy，约1/2通过甲基化代谢、另1/2转硫化代谢。5～10亚基四氢叶酸还原酶(MTHFR)，胱硫醚-β-合成酶，γ 胱硫醚酶是 Hcy甲基化、转硫化代谢过程中的关键酶，B族维生素包括叶酸、B2、B6、B12是最重要的辅酶因子，遗传基因缺陷、代谢障碍是导致HHcy的最主要原因。MTHFR C677T有3个基因团，CT杂合型，CC纯合型，TT突变型，当C-T基因变异，相应氨基酸编码改变，酶活性降低或消失，Hcy代谢受阻，TT 基因型患者 Hcy水平明显升高，是CC/CT基因型2倍。我国汉族人群中TT基因型达19.8%，高血压人群中达25.1%，同时中国高血压人群CT基因型频率为50.4%，中国TT基因型汉族人群脑卒中风险增加55%，我国HHcy发病较高，与遗传基因关系密切〔5〕。MTHFRC 677T多态性与血管、癌症、神经学、糖尿病、银屑病等多种疾病的相关性依赖于地理和种族，CC纯合型突变出现HHcy而CT杂合型变异轻微升高Hcy水平，Hcy是各种心血管疾病的危险因素，增加患者发病率和死亡率〔6〕。

2 致病机制

2.1内皮功能障碍 Hcy促进氧自由基形成，降低氧化还原电位，损害血管壁细胞外基质组成。此外，HHcy导致内皮细胞损伤，血管舒张功能障碍和影响血管壁重构，这些变化导致血压增加和目标器官损伤〔7〕。Hcy浓度的增加使细胞凋亡率显著增加，Hcy可以诱导内皮细胞凋亡，其影响程度取决于浓度和升高时间，HHcy可以促进血管钙化，其机制可能与脂质过氧化作用加强有关〔8〕。

2.2慢性炎性刺激 HHcy时巨噬细胞炎性蛋白1α 和C-C型趋化因子受体1蛋白表达增强，引起血管壁炎症，形成AS〔9〕。代谢综合征患者Hcy水平显著高于健康者，是由于免疫激活，促炎细胞因子和HHcy参与AS发生〔10〕。血浆肾素活性、Hcy与醛固酮往往并行代谢增加，醛固酮的促炎作用或盐皮质激素受体的激活导致心血管疾病风险增加〔11〕。

2.3低硫化氢(H2S) H2S可抑制内皮细胞血管紧张素转换酶活性。HHcy抑制胱硫醚 γ 裂解酶活性，干扰转硫化途径，减少内源性H2S生成，血管紧张素转换酶活性增强，血管收缩，血压上升，这种由HHcy导致的H2S水平改变影响脑血管生理功能和脑血流动力学异常，加速脑血管疾病进程〔12〕。H2S也可通过心脏线粒体的保护参与HHcy心肌损伤衰减〔13〕。

2.4复合维生素B缺乏 复合维生素B能诱导主动脉蛋白定量表达，表达异常引起AS，同时出现细胞骨架组织、细胞分化和迁移、氧化应激和慢性炎症〔14〕。Mahalle等〔15〕发现95.3%冠状动脉疾病患者存在HHcy，其缺乏维生素B12和叶酸的比例分别为86.7%和2.7%，进一步证实维生素B12缺乏症和HHcy是心血管疾病的风险因素。

3 HHcy与相关疾病关系

3.1对儿童的影响 青少年心血管疾病发病率近年有增高趋势，在心血管疾病的风险因素调查中发现儿童超重和肥胖与Hcy浓度增加有关〔16〕。儿童川崎病无论是否合并冠状动脉病变，其Hcy水平明显高于健康孩子，高脂质和动脉硬化的出现更早〔17〕。

3.2脑梗死 通过多元逻辑回归分析，年龄、糖化血红蛋白、血压、HHcy是脑梗死独立的危险因素，可作为脑梗死的预测因子〔18〕。颈动脉超声阻力指数是估计脑梗死风险的变量，Okura等〔19〕一项包括261例患者多元线性回归分析Hcy与颈动脉阻力指数和内膜-中层厚度研究显示，65岁以上男性Hcy与收缩压和颈动脉阻力指数明显相关，在多变量模型中老年男性患者Hcy是最强的预测颈动脉阻力指数的指标。

3.3肾脏损害 HHcy是一种重要的肾小球损伤致病因子，而降低Hcy可以抑制转化生长因子(TGF)-β1表达，改善预后〔20〕。Duan等〔21〕观察108例新诊断为免疫球蛋白(Ig)A肾病患者，发现HHcy与肾脏动脉病变的风险有关联，在终末期肾病Hcy水平增加心血管疾病风险的发病率和死亡率，认为HHcy可估计IgA肾病预后。

3.4血管病变 冠状动脉疾病是发达国家死亡率的主要原因，Hcy水平和冠状动脉疾病的程度相关，HHcy显著增加冠状动脉疾病的风险〔22〕。Shamkani等〔23〕报道1例32岁的女性除肥胖没有任何传统危险因素出现急性前壁心肌梗死，血管造影显示前降支临界病变，同时存在低维生素B12、叶酸、血清铁水平和血清Hcy水平升高，进一步表明HHcy是冠状动脉疾病独立关联因素。Hcy也是一个独立的深静脉血栓形成危险因素〔24〕。Sule等〔25〕报道1例Hcy水平超过22 μmol/L的中年妇女反复静脉血栓栓塞，但没有发现别的复发性静脉血栓形成的危险因素。

3.5高血压 随Hcy水平升高患高血压的概率增加〔26〕，在高血压患者左心室肥大被认为是心血管发病率和死亡率的独立预测因子，Hcy明显与女性左心室质量和左心室质量指数呈正相关，可识别高血压患者心力衰竭的风险〔27〕，合并HHcy高血压患者左心室舒张功能显著恶化，左心室舒张功能指标和Hcy水平显著相关〔28〕。有关妊娠高血压综合征研究发现有妊娠高血压史比血压正常的妊娠Hcy水平高出4.5%，妊娠高血压综合征病史患者怀孕几十年后Hcy水平仍较高，因此，妊娠高血压综合征病史可能提示更应做好Hcy风险评估和心血管疾病的一级预防〔29〕。

3.6皮肤改变 慢性炎症在心血管疾病的发展中起着重要的作用，扁平苔癣被认为是与脂代谢紊乱密切相关，慢性炎症与扁平苔癣也被认为是代谢综合征的一个组成部分。研究〔30〕显示，Hcy和纤维蛋白原在扁平苔癣患者明显高于正常人，扁平苔癣患者有较高代谢和心血管危险因素，很可能是由于慢性炎症刺激所致。Saleh等〔31〕也发现多发性硬化症患者血清维生素B12和叶酸减少，但Hcy水平显著增加。

3.7精神障碍 双相抑郁患者HHcy比例相当大，在男性尤其明显〔32〕。Hcy水平与叶酸、维生素B12水平和认知能力之间呈显著负相关，和抑郁症呈显著正相关〔33〕。

3.8肿瘤 HHcy也是一个癌症的危险因素，相比健康人，患有炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病Hcy升高增加患结直肠癌的风险，Hcy作为一个潜在的因素影响炎症性肠病的预后〔34〕。

4 治 疗

4.1补充复合维生素 服用叶酸15 mg，1次/d，共45 d，可明显降低血Hcy的浓度〔35〕。1例纯合突变胱硫醚β合酶基因年轻女子反复静脉血栓伴严重的HHcy (111 μmol/L)，给予华法林抗凝和补充叶酸、维生素B6、维生素B12，12年的随访发现血浆Hcy水平保持20 μmol/L，没有进一步血栓栓塞事件〔36〕。补充复合维生素可恢复正常血浆Hcy水平，但使用高剂量的叶酸可能导致诱发炎症和促进增生〔37〕。

4.2合理饮食，治疗原发病 相比杂食者，素食组血清Hcy水平更高，30%素食者Hcy>15 μmol/L比杂食者高6%〔38〕。外周动脉疾病是一种慢性炎症，与长期营养摄入不平衡有关，Jiang等〔39〕倡导一种强化ω-3多不饱和脂肪酸、叶酸、维生素B系列和抗氧化剂饮食计划，包括地中海饮食、低脂饮食、低碳水化合物饮食，停止高血压饮食。MTHFR C677T基因型高脂血症患者显著高于基线Hcy水平，辛伐他汀治疗高脂血症同时血浆Hcy水平也显著降低〔40〕。

4.3香菇 Yang等〔41〕在研究中发现小鼠经缺乏叶酸和维生素B12饮食管理后诱导致HHcy，再给予香菇喂食2 w后Hcy水平增加减少，香菇有效成分香菇嘌呤可能在小鼠体内参与DNA甲基化相关基因而产生有益的影响，对血管和脂质代谢疾病，包括高血压、Hcy和高脂血症有治疗效果。

4.4染料木黄酮 染料木黄酮抑制内皮细胞损伤的过程，阻止Hcy引起细胞炎症，可能是通过减少活性氧的释放，抑制核因子(NF)-κB激活，下调细胞因子白细胞介素(IL)-6和细胞间黏附分子(ICAM)-1的表达，避免炎症细胞和血小板黏附，导致内皮细胞增殖和凋亡的平衡〔42〕。意大利一项包括120例绝经后妇女被随机分配接受安慰剂或每日54 mg染料木黄酮，服用1年后Hcy从平均14.3 μmol/L降到11.7 μmol/L，收缩压和舒张压也减少〔43〕。

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R541.4

A

1005-9202(2017)23-5992-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.112

刘 燕(1973-)，女，副主任医师，硕士，主要从事心血管疾病研究。

孟晓冬(1968-)，女，副主任医师，主要从事高血压研究。

〔2016-05-07修回〕

(编辑 苑云杰/杜 娟)