中医方剂治疗脓毒症的研究进展❋

袁晓雯，姜 楠，陈 冰，梁 媛，金香兰，马雅銮

(中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700)

中医方剂治疗脓毒症的研究进展❋

袁晓雯，姜 楠，陈 冰，梁 媛，金香兰，马雅銮△

(中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700)

脓毒症是一种由感染引起的全身性炎症反应综合征，其高发病率和致死率威胁人类的健康和生存，加重了医疗卫生资源的负担。中医在诊治脓毒症方面积累了丰富的经验，并据脓毒症的临床三大主要证型采用相应的治则治法，即热证治以清热解毒、通腑泻热，瘀证治以活血逐瘀和虚证治以扶正祛邪，这些治疗通过改善和提高机体免疫功能，减轻患者临床症状，提高临床疗效和降低患者的死亡率，取得了较好的成果，故将中医方剂治疗脓毒症进行归纳阐述，以期为临床提供新的治疗思路。

脓毒症;中医药疗法;研究进展

脓毒症(sepsis)是一种由感染引起的全身性炎症反应综合征 (systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。临床上脓毒症的发生率高［1］，且严重脓毒症治疗耗资巨大，疗效不佳［2］。脓毒症的发展包括早期SIRS，机体产生促炎介质因子过多，处于高炎症反应状态。随着病程进展，后期转入代偿性抗炎症反应综合征 (compensatoryantiinflammatory response syndrome，CARS)，机体处于低炎症反应状态。过度炎症反应或免疫功能抑制均可导致机体受到间接伤害［3］。脓毒症后期主要表现为全身器官衰竭(尤其在严重脓毒症期)，最终导致难以逆转的循环系统衰竭(脓毒症休克)［4］。

中医学没有“脓毒症”的病名，因发热为其主要临床症状，并与卫气营血辨证各阶段证候表现存在大致的对应关系，故将其纳入“外感热病”范畴。“温毒”、“疔疮走黄”、“疽毒内陷”也归属于脓毒症［5－6］。脓毒症病机包括毒热内蕴、瘀血阻滞、正气不足和腑气不通等，中医认为“瘀毒内盛，损伤正气，耗气，伤阴，损阳”导致“正虚邪实”。瘀毒壅盛可耗伤正气;而正气虚衰，一则无力驱邪外出，二则脏腑气机失常，气血津液运行不畅，又兼生痰湿瘀热之内淫，与初始邪毒相互胶结，使瘀毒更盛。脓毒症的辨证遵循六经辨证、卫气营血辨证。王今达认为把脓毒症可分为热证、瘀证和虚证［5］，热证治以清热解毒、通腑泻热，瘀证治以活血逐瘀，虚证治以扶正祛邪，以下将这4种临床治法进行阐述和归纳。

1 清热解毒

脓毒症的证候表现和发展规律与《伤寒论》和《温病》中所论述的温热病有诸多相似之处。中医应用清热解毒法和通腑泻热法治疗温热病。《素问·至真要大论》说:“热者寒之”“温者清之”。脓毒症采用“清热解毒”法，常用方剂如黄连解毒汤、清瘟败毒饮、安宫牛黄丸和凉膈散等。

1.1 黄连解毒汤

黄连解毒汤载于唐·王焘《外台秘要》，由黄连、黄芩、黄柏和栀子组成，具有清热、泻火、解毒之功效，为清热解毒法的经典代表方，广泛用于治疗各类实热火毒、三焦热盛之证，相当于现代医学范畴的微生物感染引起的多种急性感染性疾病，特别是败血症和脓毒血症［6］。研究表明，黄连解毒汤能阻断依赖和非依赖MyD88胞内信号传导途径(以阻断非依赖途径为主)，抑制TLR4、TLR3高表达［7］，降低严重脓毒症及多器官功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)大鼠血清中CK、CK－MB及TNF－α等水平，减轻炎症因子对心脏、肾脏的损伤，延长模型动物生存时间［8］。

1.2 清瘟败毒饮

清瘟败毒饮见于清初余师愚的《疫疹一得》，由生石膏、水牛角、生地黄、黄连、知母、玄参、栀子、桔梗、黄芩、赤芍、连翘、牡丹皮、鲜竹叶和甘草组成，是治疗气营两燔证的代表方。临床肝脓肿伴发脓毒症患者在基础治疗加上清瘟败毒饮，能延长患者凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)及降低其血小板(PLT)计数，改善凝血功能障碍［9－10］，提高临床疗效，改善患者预后。

1.3 凉膈散

凉膈散同名约有17首，其中《太平惠民和剂局方》卷六记载的凉膈散为常用方，由大黄、芒硝、连翘、栀子、黄芩、薄荷和生甘草组成，用于治疗急性扁桃腺炎、咽炎、口腔炎、胆道感染、急性黄疸型肝炎等属中上焦火热盛者。临床用加味凉膈散治疗以肺损伤为主的早期脓毒症，具有解毒抗炎、攻邪安正作用［11］。研究发现，凉膈散治疗内毒素血症小鼠肝损伤是通过降低肝脏库普弗细胞CD14表达和上调其清道夫受体SR表达［12］完成的。

1.4 安宫牛黄丸

安宫牛黄丸出自清·吴鞠通的《温病条辨》，主要由牛黄、麝香、珍珠、黄连和郁金组成，具有清热解毒、芳香辟秽、开窍通闭之功效，临床应用安宫牛黄丸及其类方治疗脓毒症［13］。实验显示，安宫牛黄丸保护盲肠结扎穿孔(caecal ligation and puncture，CLP)脓毒症大鼠肺脏，是通过抑制JAK/STAT信号通路，减少炎症介质高迁移率族蛋白(high mobility group box－1 protein，HMGB1)的合成与释放，降低肺组织髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)的活性，减轻大鼠的肺组织炎症损伤［14－15］。

1.5 醒脑静注射液

醒脑静注射液是在安宫牛黄丸配方的基础上改制而成的水溶性注射液，主要由冰片、郁金、栀子、麝香等组成，具有醒神止痉、行气活血、解毒止痛、抗炎、保肝的作用。临床常规治疗严重脓毒血症加用醒脑静注射液能拮抗全身炎性反应，降低患者血清内毒素、TNF－α、IL－6、CRP、乳酸水平，改善组织缺氧，降低病死率［16］。研究发现，醒脑静注射液早期降低严重脓毒症大鼠血清TNF－α、IL－6和IL－β水平，减轻心肌线粒体的氧化应激水平，提高清除氧自由基的能力［17－18］。

2 通腑泻热

脓毒症采用的“通腑泻热”法，常用的方剂有大承气汤、复方清下汤和通腑汤。

2.1 大承气汤

大承气汤源于张仲景《伤寒论》，由大黄、枳实、厚朴和芒硝组成，用于阳明腑实证，现代用于治疗胃肠道炎症性疾病。临床发现，大承气汤治疗术后早期炎性肠梗阻(early postoperative inflammatory bowel obstruction，EPISBO)及SAP，降低患者血清TNF－α、IL－6和IL－8的水平，恢复胃肠黏膜血液循环，促进肠功能恢复，降低EPISBO患者严重并发症的发生率［19－20］。临床还用大承气汤治疗行机械通气严重脓毒症患者，缩短行机械通气时间，控制肺部感染，降低多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)发生率［21］。研究表明，在肠源性内毒素血症大鼠模型中发现，大承气汤及其单体大黄酸、没食子酸、柚皮素、厚朴酚和厚朴酸能抑制血浆炎性细胞因子的产生，调节促炎与抗炎介质的平衡，降低内毒素的含量［22］。

2.2 复方清下汤

复方清下汤是在大承气汤的基础上加用清热解毒药，由大黄、厚朴、枳实、芒硝、连翘、公英、双花、栀子和牡丹皮组成［23］，具有清下兼施、清热通腑、通腑泄热之功效，临床用于治疗急腹症并发脓毒症，减少肠源性内毒素的吸收，抑制单核细胞的活化，减少TNF－α的释放［24］。研究发现，复方清下汤减轻CLP大鼠肺损伤，通过抑制外周血TNF－α的表达、肺泡巨噬细胞分泌IL－1、IL－6，减少中性粒细胞胞趋化、炎性细胞的聚集和浸润，以及肺微血管内皮细胞间黏附分子和内皮细胞黏附分子的表达［25－26］。

2.3 通腑汤

通腑汤是李竹英等依据中医学理论，以通腑除满、清肺平喘为法组方的纯中药制剂，主要药物有大黄、枳实、厚朴、杏仁、黄芩和甘草，具有通腑泻热、降气平喘之功［27］。研究发现，通腑汤治疗急性肺损伤(acute lung injury，ALI)通过减少NF－κB p65的表达，抑制NF－κB活化，减少炎症因子TNF－α、IL－6水平，减轻炎症反应，还可减少肺和肠组织降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)的产生和释放，减轻ALI程度［27－29］。

这些研究证实，采用清热解毒法和通腑泻热法治疗脓毒症热证，主要通过抑制炎症相关的信号通路和炎症因子释放，减轻炎症因子对机体脏器的损伤;还通过促进胃肠蠕动排出细菌和毒素，防止菌群和毒素移位进入血循环;通过改善脏器的血液循环，促进炎性渗出物的吸收，从而减轻脓毒症的发生发展，提高存活率。

3 活血逐瘀

脓毒症的关键病机包括瘀血阻滞、热结腑实［30］。由于脓毒症的高炎症反应状态促进凝血系统活化，活化的凝血系统加剧炎症反应、免疫系统和凝血系统失衡，使之腑气不通致“肠道菌群移位入血导致内源性感染，序贯启动多器官损伤”［31］，共同导致脓毒症进一步发生、发展和恶化。因此，应用活血逐瘀、攻下排毒中药治疗脓毒症，可减少肠源性感染，调节机体免疫功能，改善凝血功能障碍，减轻脏器损害，防止疾病恶化。临床常用方剂有血必净注射液、桃核承气汤和益气通腑逐瘀方。

3.1 血必净注射液

血必净注射液是由中西医结合急救医学奠基人王今达基于菌、毒、炎并治理论，以血府逐瘀汤为基础，从赤芍、川芎、丹参、红花、当归等多种中药中提取的红花黄色素A、川芎嗪、阿魏酸、丹参素、芍药苷、原儿茶醛等有效成分组成，具有较强的抗炎作用［32］。药理研究发现，血必净注射液具有调节免疫功能反应、抗氧化应激、改善凝血功能、保护内皮细胞等作用［33］。临床联用血必净注射液治疗感染性休克、严重脓毒血症、尿毒症患者合并感染、慢性阻塞性肺疾病急性加重期等，降低患者血清中TNF－α、IL－8、CRP等促炎因子及血清降钙素原水平，清除内毒素，提高患者的存活率［34－37］。研究发现，血必净注射液提高CLP大鼠存活通过抑制NF－κB活化，下调TNF－α、IL－1β和IL－6的表达，抑制炎症反应。另外还下调活化蛋白C(APC)浓度减轻血管内皮细胞损伤，改善微循环［38］，减轻CLP大鼠的急性肺损伤、肾损伤，预防MODS发生［39－40］。但细胞研究发现，血必净不能降低内毒素刺激的THP－1细胞TNF－α的分泌，无直接拮抗内毒素的作用［41］。

3.2 桃核承气汤

桃核承气汤出自张仲景《伤寒论》，由桃仁、大黄、桂枝和芒硝组成，具有逐瘀泻热之功效。现代研究发现，桃核承气汤具有广谱的抗病原微生物、抗炎、抗氧化损伤、调节免疫功能作用，用于治疗盆腔炎、附件炎等感染性疾病。临床研究显示，桃核承气汤治疗血瘀腑实证型脓毒症，减少炎症介质释放，降低血中毒素水平，改善患者凝血功能，降低死亡率［42－43］。研究发现，桃核承气汤通过双向调节，即下调炎症性因子TNF－α、IL－6水平，升高抗炎因子IL－10，减轻重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)大鼠胰腺坏死程度，减轻CLP大鼠肝组织、小肠组织的炎症反应，提高SAP和CLP大鼠生存率［44］。

3.3 益气通腑逐瘀方

鲁召欣等依据脓毒症中医辨证属毒热内盛或瘀毒内阻证拟定的益气通腑逐瘀方，由黄芪、生地黄、大黄、枳实、桃仁、丹参、当归、赤芍、牡丹皮、川芎和红花组成，具有益气养阴、解毒泻热、活血化瘀功效［30］。临床采用益气通腑逐瘀方灌肠治疗脓毒症，治疗28 d患者死亡率明显降低［30］。研究发现，益气通腑逐瘀方能减少患者血清中TNF－α、IL－6和IL－8水平，通过抑制炎症因子的释放，减轻患者炎症反应［45］;改善患者血液循环，降低血液黏度［46］;改善肠道黏膜屏障功能，降低肠道细菌、内毒素移位，降低患者急性呼吸窘迫综 合 征 (acute respiratory distresssyndrome，ARDS)、MODS的发生率，改善患者临床预后［47－48］。

这些研究证实，脓毒症瘀证采用活血逐瘀结合攻下排毒可以疏通经络、溃散毒邪，拮抗和清除内毒素，抑制内源性炎性介质的失控释放，改善微循环和脏器损伤，控制脓毒症的发生发展防止其恶化。

4 扶正祛邪

脓毒症发生发展多为素体正气亏虚，脏腑功能失调，阴阳气血失衡，复因外感邪毒、创伤、大手术等使热、毒、瘀、湿等内犯机体，正虚邪实、正不胜邪、气机逆乱而发病，严重者脏器受损，甚者阴阳离决［49］。“邪之所凑，其气必虚”，“正气存内，邪不可干”。邪胜于正则病进，正胜于邪则病退。因此，“扶助正气、托毒外出，恢复正气、助养新生”的扶正祛邪法是脓毒症早期治疗的有效方法［50］，临床常用有扶正败毒颗粒、复苏饮、参附注射液等。

4.1 扶正败毒颗粒

扶正败毒颗粒由人参、生大黄、水牛角、生地黄、麦冬、玄参、石青、知母、黄连、冰片等组成，具有解毒降浊、益气化瘀功能，主治正气亏虚、浊毒内蕴、络脉瘀滞之脓毒症。临床常规治疗加上扶正败毒颗粒治疗15例脓毒症患者，发现扶正败毒颗粒可减轻脏器的损害，改善预后，降低患者死亡率［51］。王书英等发现，扶正败毒颗粒能升高脓毒症患者的CD3、CD4 及CD4/CD8，降低患者血浆 IL－10及TNF－α水平，改善患者免疫功能［52］。实验证实，扶正败毒颗粒能够降低脓毒症大鼠外周血白细胞计数，中性粒细胞和脏器组织中TNF－α、IL－1表达水平，提高动脉血氧含量，减轻脏器损伤和降低死亡率，防治MODS［53］。

4.2 复苏饮

复苏饮是广州中医药大学陈镜合教授根据多年临床经验而创立，由西洋参、黄芪、麦冬、玄参、石膏、知母、甘草、黄连、水牛角、丹参、赤芍、生地、连翘、竹叶、生大黄组成，具有益气养阴、清热解毒、凉血活血、通里攻下之功效，使邪去正安，恢复机体阴阳动态平衡。临床实验表明，常规治疗联合复苏治疗脓毒症，可降低患者外周血TNF－α、IL－6、IL－10水平，减轻炎症，同时上调单核细胞HLA－DR表达，逆转严重脓毒血症患者的免疫抑制，降低患者死亡率［54－55］。

4.3 参附注射液

参附注射液是由红参、附片(黑顺片)制成的中药制剂，具有回阳救逆、益气固脱功效，临床主要用于阳气暴脱的厥脱症(感染性、失血性、失液性休克等)。参附注射液调节细胞免疫和炎症，上调患者外周血CD3、CD4和CD8细胞，防止感染性休克向MODS发展［56－57］。早期严重脓毒血症和脓毒性休克全程使用参附注射液，疗效与预后的改善更加显著［57－58］。实验发现，参附注射液能降低CLP大鼠血清内毒素水平，促进肠黏膜HSP－70的表达［59］;抑制缺血再灌注大鼠肠组织中NF－κB的活化，减轻iNOS表达，清除氧自由基，抑制脂质过氧化物产生，减少脓毒症大鼠TNF－α的表达，降低死亡率［60－61］。

4.4 参麦注射液

参麦注射液由人参和麦冬组成，其有效成分为人参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮及微量人参多糖和麦冬多糖等成分，具有益气固脱、养阴生津功效。现代研究显示，参麦注射液具有抑制炎症介质的释放、清除自由基、调节机体免疫功能、增强细胞代谢、抗休克、抗心律失常、改善血流变及抗衰老等众多作用［62］。参麦注射液能抑制感染性休克早期患者巨噬细胞释放TNF－α、NO等炎症介质，调节机体免疫功能，减轻组织损伤，改善器官功能［63］，可预防SIRS和MODS［64］。

这些研究说明脓毒症虚证采用扶正祛邪疗法明显提高机体的免疫功能，减轻炎症反应和脏器的损害，增强临床疗效，改善临床预后。

5 结语

以上通过文献研究发现，中医药治疗脓毒症立足于人体多层次、多环节、多靶点的整体调理，依据脓毒症病情发展不同阶段的三大主要证型即热证、瘀证和虚证，分别采用清热解毒、通腑泻热、活血逐瘀及扶正祛邪疗法，具有较好的临床疗效，有效改善病人的预后，具有一定的临床参考价值。但也存在一些问题，如临床病例样本量小;对脓毒症辨证和治疗缺乏规范、标准不统一;疗效观察多为较简单的指标;作用机理的研究缺乏从临床、整体、细胞到基因调控水平等方面比较系统深入的研究，研究的深度还不够，多数研究尚缺乏系统性。这些方面的缺陷也为我们进一步应用现代科技手段，充分发挥中医辨证论治的特色和中药不良反应少的优势，加快中医药防治脓毒症的应用及机理研究留下了广阔的空间。

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R262

A

1006－3250(2017)02－0292－05

2016－08－11

国家自然科学基金资助项目－扶正解毒方通过调控髓系细胞的吞噬能力治疗脓毒症的机理(81573955);中国中医科学院自主选题研究项目－扶正解毒方调控髓系细胞吞噬能力治疗脓毒症研究(YZ－1406)

袁晓雯(1990－)，女，在读硕士，从事中西医结合基础与免疫研究。

△通讯作者:马雅銮(1968－)，女，研究员，医学博士，硕士研究生导师，从事中医药抗炎与免疫研究，Tel:010－64089027，E－mail:yaluanma@163.com。