免疫应答相关基因单核苷酸多态性在阿尔茨海默病发病风险中的作用

多亚莉 李生君 谢春燕

(哈励逊国际和平医院中心实验室，河北 衡水 053000)



免疫应答相关基因单核苷酸多态性在阿尔茨海默病发病风险中的作用

多亚莉 李生君 谢春燕

(哈励逊国际和平医院中心实验室，河北 衡水 053000)

阿尔茨海默病；免疫应答；单核苷酸多态性

阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆的常见形式，临床上以智能损害为主〔1〕。神经炎症和免疫反应紊乱是AD的主要特征〔2〕。近期，随着人类基因组单核苷酸多态性(SNPs)研究的深入，多个参与机体免疫应答相关基因SNPs被证实与AD的发病风险密切相关〔3〕。鉴于目前AD病因及发病机制尚未阐明，免疫应答相关基因SNPs在AD发病中的作用可能为AD病因及治疗开辟新的研究方向。

1 补体受体(CR)1 SNPs与AD

CR1是内源性补体活性调节蛋白家族成员，其编码基因位于染色体1q32中的补体相关蛋白簇，是介导补体反应的重要组分〔4〕。CR1是一种单链膜结合蛋白，与C3b和C4b具有高度亲和性，其可分布于多种细胞表面，如红细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞等〔5〕。基于基因重复和缺失的不同，CR1可编码4种不同的亚型，且不同亚型对C3b调理过的免疫复合物的结合能力不同。全基因组关联研究证实，多个CR1 SNPs与迟发性AD(LOAD)密切相关〔3〕。

Lambert等〔6〕研究发现，在携带载脂蛋白(APO)Eε4等位基因LOAD患者中，CR1 SNP rs3818361与其AD发病风险密切相关。此外，CR1 SNP rs6656401标签标记的多个SNPs位点与AD发病风险关系密切〔6〕。CR1基因变异可以引起AD患者脑神经影像学和脑神经炎斑块负荷的改变〔7，8〕。尸检结果亦证实，脑组织CR1 mRNA的表达水平与认知能力下降有关。前期研究发现，补体受体表达水平在AD患者受累脑区域中明显上调，提示CR1可能参与AD发病机制〔3〕。此外，激活的补体系统成分亦在神经纤维缠结和淀粉样蛋白斑中发现〔9〕。

CR1基因可编码两种胞内表达水平不同的等位基因，而不同表达水平的基因对免疫复合物的清除率亦不同。其中，高表达CR1基因(1 400拷贝/细胞)的纯合子携带者对免疫复合物的清除率较低表达(200拷贝/细胞)的杂合CR1基因携带者显著升高〔5〕。研究推断β淀粉样蛋白(Aβ)42可激活补体系统，而血浆Aβ42的清除则依赖于C3b结合到CR1〔10〕。因此，可以得到这样的结论，即补体级联反应活性升高可能加重AD的病理改变，而具有抑制补体反应的CR1变异基因则可减轻AD病理改变〔3〕。

2 CD33 SNPs与AD

CD33调控蛋白属结合唾液酸的免疫球蛋白类凝集素受体家族成员，其编码基因位于染色体19q13.3，在骨髓细胞和小胶质细胞均有表达〔11〕。经唾液酸结合而激活的CD33可通过其免疫受体酪氨酸抑制基序结构域抑制单核细胞活性〔12〕。此外，CD33在网格蛋白依赖受体介导的胞吞作用中亦发挥重要作用。众所周知，Aβ在脑部累积并形成斑块，是AD的主要病理特征〔1〕。正常情况下，机体中的清理程序能够去除这种毒性蛋白，而CD33可阻碍这一过程，提示其可能在AD病程中发挥作用〔3〕。

近期，全基因组关联研究证实，CD33与LOAD的发病风险相关，其近端SNPs(如，rs3865444)可降低LOAD的发病风险〔13〕。CD33 mRNA的表达水平在小神经胶质细胞中特异性增加〔13〕。小胶质细胞是大脑中的支持细胞，研究显示，小胶质细胞表面的CD33蛋白越多，患者脑部积累的Aβ和斑块也就越多〔14〕。此外，有研究发现，在对AD具有一定抵抗能力的人脑中，小胶质细胞表面的CD33要少得多，相应的Aβ也更少〔14〕。值得注意的是，经不同剪切的CD33基因产物对小胶质细胞吞噬Aβ的效果不同，其中，表达常见亚型CD33的小胶质细胞其对Aβ的吞噬作用被抑制，而D2-CD33(CD33常见次要亚型，缺失外显子2)则可抵消这一作用〔15〕。已经证实，SNP rs3865444可增加D2-CD33表达，而SNP rs12459419则可调节外显子2的剪切效率。研究发现，在携带SNP rs3865444基因的AD患者大脑中，其CD33 mRNA和可溶性Aβ42的水平显著降低〔14〕。这些研究提示，CD33在大脑Aβ清除及由小神经胶质细胞介导的神经炎症通路中起重要作用〔3〕。目前，研究人员正在寻找能够通过血脑屏障的药物，希望阻断小胶质细胞中的CD33活性，从而协助大脑清除Aβ，进而抑制AD病程进展〔3〕。

3 分拣蛋白相关受体(SOR)L1 SNPs与AD

SORL1是Vsp 10p结构域受体家族中的一员，它由5个Ⅰ型跨膜受体组成，编码基因位于染色体11q23.2。SORL1主要参与囊泡从细胞表面到高尔基体内质网的转运〔16〕。SORL1基因(rs11218343)可降低AD的患病风险，其机制与SORL1蛋白调节Aβ相关代谢途径有关〔3〕。SORL1可通过淀粉样前体蛋白(APP)内吞作用再循环影响Aβ的生成〔17〕。AD患者大脑中SORL1的 mRNA表达明显减少〔18〕。此外，在SORL1基因缺陷小鼠中，其Aβ的水平较非缺陷小鼠显著升高。基础研究发现，抑制SORL1的活性，细胞就会产生更多数量的Aβ，即导致AD的关键物质〔3〕。研究〔3〕认为，SORL1基因突变通过抑制其正常基因产物的活性从而增加AD发病风险。

4 编码骨髓细胞触发受体蛋白(TREM)2 SNPs与AD

TREM2是表达于小神经胶质细胞的受体蛋白，能够激发吞噬功能和抑制炎症反应〔19〕。其编码基因位于染色体6q21.1，可产生3个转录物。最长的转录物编码一种跨膜蛋白，其转运到细胞膜表面可与DNAX活化蛋白(DAP)12(也称为TYROBP)和多种配体结合并相互作用〔19〕。全基因组关联研究大数据证实，编码TREM2基因的突变可增加AD的发病风险〔3〕。

Paloneva等〔20〕研究证实，TREM2基因的纯合突变与AD引起的骨囊肿和骨折有关。Guerreiro等〔21〕则发现，在无骨受累的额颞叶痴呆症样综合征家族中存在TREM2的常染色体隐性遗传突变。此外，一种罕见TREM2基因的错义突变亦被报道可提高LOAD的发病风险。TREM2的多个突变基因与AD发病风险呈正相关〔3〕。其中，最常见的一种存在于欧洲人群中的变异即TREM2 R47H(rs75932628)可使AD发病风险增加近2倍〔22〕，尽管目前对此程度尚有争议。临床研究亦发现，在AD患者中TREM2突变基因携带者较非携带者存在更广泛的脑萎缩〔23〕。此外，TREM2 R47H还被证实与帕金森病、额颞叶痴呆、肌萎缩性侧索硬化等疾病发病风险增加相关〔3〕。尽管目前对TREM2基因突变的研究尚存在争议，但其可能在神经退行性疾病、蛋白质聚集体清除及神经炎症发病机制中发挥重要作用。

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〔2015-12-17修回〕

(编辑 苑云杰/杜 娟)

多亚莉(1983-)，女，主管检验师，主要从事老年痴呆研究。

R749

A

1005-9202(2017)14-3638-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.14.113