腺苷酸活化蛋白激酶信号通路变化与老年高脂患者关系的研究进展

文 荣 周成江 贾彦彬 李 鹏

(包头医学院，内蒙古 包头 014060)

腺苷酸活化蛋白激酶信号通路变化与老年高脂患者关系的研究进展

文 荣 周成江 贾彦彬 李 鹏

(包头医学院，内蒙古 包头 014060)

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路;高脂;肥胖

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是参与细胞生物调节及代谢的一种关键酶。早期研究发现AMPK可以磷酸化胆固醇合成通路中的限速酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)，导致胆固醇合成减缓;并磷酸化脂肪合成中的主要酶乙酰辅酶A羧化酶(ACC)，最终导致脂肪酸合成减缓。此外，AMPK还可以磷酸化糖原合成通路中一个重要的调节因子糖原合成酶激酶(GSK)，抑制糖原的生成。可以说AMPK 是细胞能量代谢平衡的调节开关。

脂质在非脂肪组织中的堆积是影响并导致体脂分布和代谢综合征紊乱的一个重要因素〔1〕，高脂饮食是其中一项较为主要的诱因。最新研究发现，AMPK作为蛋白激酶中较为重要的一种酶，利用细胞物质代谢的多个过程，平衡细胞中能量的供求关系，并参与葡萄糖及脂类代谢等环节，作用较为明显〔2，3〕。根据相关推测，年龄增高的变化，可能是影响脂肪酸代谢、导致骨骼肌和肝脏脂质堆积和促进胰岛素抵抗(IR)形成的一个重要原因。目前暂不确定高龄和高脂饮食如何影响AMPK信号通路而导致脂肪酸代谢异常〔4～6〕。本文就高龄和高脂饮食对AMPK信号通路的影响来进一步明确老年高脂患者中AMPK信号通路的变化，并阐明老年高脂患者骨骼肌和肝脏脂质堆积的分子机制。

1 体重指数(BMI)在不同年龄中的变化

脂肪细胞是储存能量的主要器官，并具有活跃的内分泌功能。当人体摄入能量不能被及时利用或过多时，将转变为脂肪组织储存起来。当机体需要时可迅速将其分解为甘油、游离脂肪酸，并利用血液循环途径将其输送到各个组织以备利用。现在研究已表明，人体脂肪含量及其分布在一生中的不同年龄阶段会存在很大的差异。BMI是常被用于估计体脂含量的检测手段，一般随着年龄的增加，特别是成年人，BMI会出现增加趋势，60岁左右达到一个高峰，随后又会出现下降趋势。肌肉质量的下降往往是从30～40岁开始。相反，体脂的增加是完全贯穿于整个成年期，50～60岁体脂是20岁时的2倍，70岁以后会伴有降低〔7，8〕。分析机制可能为，随着年龄的增加，脂肪组织往往会代替非脂肪组织，与青年人等值的BMI的老年人往往会有比其更多的脂肪含量，男性更为突出。因此，一旦发现体形偏瘦的高龄者较青年者的体脂含量增多时，往往提示其衰老的“自然”进程。

1.1 高脂与高龄的关系 随着年龄的增加，脂肪不但会在脂肪组织产生积聚，而且还会在一些其他组织，包括心脏、肝脏、胰腺和骨骼肌等非脂组织中也会聚积。非脂肪组织脂质含量是由脂肪组织的容量、长期摄入的热卡量及非脂肪组织的氧化能力等诸多因素来共同决定的。而高龄，可能是利用对这些因素的直接影响来增强脂毒对机体的损伤。与中年人比较，老年人的脂肪细胞大小、脂肪重量、代谢的反应性、前脂肪细胞的分化能力均较低，且前脂肪形成转录因子的表达的降低可能也受高龄的影响，而出现前脂肪细胞分化能力降低的现象〔9〕。另有报道显示，抗脂肪形成CAAT区/增强子传合蛋白(C/EBP)家族成员表达的升高与高龄密切相关〔10〕。脂肪组织固醇调节元件结合蛋白(SREBP)mRNA水平的下降亦受年龄增长的影响，提示高龄会影响脂肪组织脂质的贮存，游离脂肪酸则分布到其他非脂肪组织。调查〔11〕数据指出，在已发生肥胖的大量群体中，高龄可能是影响脂毒性发展的较为明显的一个因素，而其脂肪含量比脂肪贮存阈值降低，提示高龄不会加重或增加代谢危险。

1.2 AMPK调节脂肪酸的途径 AMPK对脂肪酸β氧化的调节可能的途径或机制为：AMPK激活后利用对其下游的乙酰CoA羧化酶的抑制、丙二酰CoA脱羧酶的激活来降低丙二酰CoA的机体含量，恢复肉碱脂酰转移酶1的功用，促进脂肪酸更多地进入线粒体实现脂肪酸的β氧化〔12,13〕。Hong等〔14〕指出老龄大鼠骨骼肌AMPKα活性的减弱会受到年龄的影响，主要原因可能为随着年龄的增大，脂肪酸的氧化能力会变弱。

2 AMPK信号通路在机体中的变化

在分子水平上，AMPK作为丝氨酸/苏氨酸激酶的一种，是能量平衡调节的主要酶。AMPK是α，β及γ亚单位的三聚体复合物，每个亚单位均能够依赖基因进行多个编码，因此可能出现多种存在的三聚体组合〔15,16〕。最初对AMPK及其下游激酶的了解始于肝脏。近年来，对于AMPK mRNA和蛋白表达的报道〔17〕表明其在其他相关组织中也发挥着重要的功能。

2.1 AMPK在脂代谢调节中的作用 AMPK可通过抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、激活丙二酰辅酶A脱羧酶(MCD)而降低丙二酰CoA水平，解除对肉碱脂酰转移酶(CPT)-1的抑制，使游离脂肪酸(FFA)容易进入线粒体进行氧化〔15，18,19〕。体外试验证实，AMPK激活剂(AICAR)可通过降低线粒体三磷酸甘油酰转移酶(GPAT)的活性，进而降低甘油三酯的合成量〔20〕。因此，肝脏AMPK脂代谢作用的干预往往是抑制胆固醇和甘油三酯的合成，并促进脂肪酸氧化。能量平衡是影响脂肪组织含量及调节AMPK功能的主要原因，推测AMPK在脂肪组织代谢的调节过程中发挥着至关重要的作用。尽管AMPK的各亚单位在脂肪组织中均有不同程度的表达，可对于AMPK参与脂代谢的机制尚无统一的定论，并且会有相对矛盾的理论并存。AMPK通过使ACC磷酸化来减少脂肪的生成量，同时还有抗脂解效果〔21〕。近年，有学者利用动物活体实验发现，应用AICAR可发挥其抑制脂解作用〔22〕，另有报道则指出，AMPK能够加速脂肪的分解从而降低体重〔23〕。上述观点尚无统一的理论来进行解释，机制尚不清楚，需深入研究证实。

2.2 AMPK在肝脏葡萄糖代谢调节中的作用 骨骼肌为摄取、代谢葡萄糖的主要外周组织，并作为葡萄糖被利用的限速步骤之一，葡萄糖进入骨骼肌往往需要细胞膜上的葡萄糖转运蛋白(GLUT)4的配合并直接参与。2型糖尿病的表现以空腹血糖和餐后血糖水平的升高为主要特征。有学者指出，激活AMPK可明显降低空腹血糖的高值状态〔24〕。目前已经得出一个重要的结论，AMPK的激活可以有效地降低空腹高血糖的水平，可作为其有效的机制。AICAR和三甲双胍作为AMPK的两种激活物，在离体肝脏可抑制糖异生，其中AICAR可明显降低小鼠和Sprague-Dawley大鼠〔25〕的糖异生。AMPK在机体的激活途径主要包括肌肉收缩〔26，27〕。此过程需要磷酸肌酸(PCr)和二磷酸腺苷(ATP)中贮存的高能磷酸键，并通过增加一磷酸腺苷(AMP)/ATP和肌酸(Cr)/PCr的比率来实现。AMPK通过促进葡萄糖的摄取及糖原的合成来参与葡萄糖行使代谢的功能，此过程需GLUT4转位至细胞膜、6-磷酸葡萄糖介导的糖原合酶的激活过程来共同完成〔28,29〕。

2.3 AMPK在食物摄取及体重调节中的作用 研究〔30〕表明，肥胖是导致2型糖尿病极为重要的诱因。2型糖尿病患者往往利用减少自身体重来增强机体对组织、胰岛素的敏感及糖耐量的提高，食欲、体重和胰岛素拮抗之间的相互影响受多种因素的综合影响，如激素及营养信号、食物种类及生活干预方式等。有报道指出，AMPK干预下丘脑激素、影响食欲的信号，导致食物摄取及体重的改变〔25〕。通过AICAR来激活或变构激活下丘脑AMPK的表达来促进啮齿动物食物的摄取量并促进其体重的增加。对于无活性的AMPK突变体的过度表达现象可被用来阻断下丘脑AMPK通路或给予其AMPK抑制剂，均可达到减少食物摄取量及体重的目的〔31～33〕。这些研究均是在啮齿动物中进行，表明AMPK可影响其食物摄取及体重。设想，如果此类研究同样能够在人类中适用，AMPK将会被研究并开发为治疗肥胖的新药物靶点，通过选择性阻止下丘脑AMPK来达到食欲减弱、降低体重的效果。

综上，AMPK作为参与细胞生物调节及代谢的一种关键酶，是细胞能量代谢平衡的主要调节开关，其信号通路对于脂肪、肝脏葡萄糖、食物摄取及体重调节均至关重要。现已明确，高龄会影响脂肪组织脂质的贮存，FFA则分布到其他的非脂肪组织。在已发生肥胖的大量群体中，高龄可能是影响脂毒性发展的较为明显的一个因素。AMPK在脂肪组织代谢的调节过程中发挥着至关重要的作用，它还有通过促进葡萄糖的摄取及糖原的合成来参与葡萄糖代谢的功能。其自身活性的改变既可以用来调节IR，也可以作为胰岛素信号缺陷的旁路，可为治疗脂代谢紊乱、2型糖尿病及肥胖等疾病提供新的治疗途径。目前较为集中的研究主要是探索调节AMPK功能的新的上游激酶，设计有较明显特异性的AMPK抑制剂或激活剂，为相关疾病的治疗开辟新的、更为可靠的途径。

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〔2016-10-13修回〕

(编辑 苑云杰/杜 娟)

内蒙古自然科学基金资助项目(No.2013MS1173)

周成江(1975-)，男，硕士，硕士生导师，副教授，主要从事是细胞信号转导研究。

文 荣(1986-)，女，在读硕士，检验师，主要从事细胞信号转导研究。

R394.3

A

1005-9202(2017)10-2577-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.10.102