二甲双胍对尿酸代谢的影响及其机制

曹 雯 孙洪平 范尧夫 徐书杭 刘 超

(中国中医科学院江苏分院 江苏省中西医结合医院内分泌代谢病院区，江苏 南京 210028)

二甲双胍对尿酸代谢的影响及其机制

曹 雯 孙洪平 范尧夫 徐书杭 刘 超

(中国中医科学院江苏分院 江苏省中西医结合医院内分泌代谢病院区，江苏 南京 210028)

二甲双胍；高尿酸血症；胰岛素抵抗

目前，多个学会的官方指南都将二甲双胍列为治疗2型糖尿病(T2DM)的一线用药。二甲双胍通过减少肝糖输出和增加骨骼肌对外周葡萄糖的摄取，显著改善胰岛素抵抗(IR)，可以有效降低血糖，最适用于超重和肥胖的T2DM患者。越来越多的研究发现，除上述作用外，二甲双胍具有更多降糖之外的作用，如减少晚期糖基化终末产物(AGEs)的形成和细胞氧化应激反应，对代谢综合征具有良好的改善作用，如能调节血脂，降低血压，改善内皮细胞功能，显著预防糖尿病的发生，有预防和抗肿瘤作用〔1〕。不仅如此，二甲双胍亦可影响T2DM患者的血尿酸(sUA)水平。

1 二甲双胍sUA水平的影响

二甲双胍对sUA代谢影响的研究可追溯至1996年。Gregorio等〔2〕对76例老年T2DM在磺脲类药物治疗的基础上加用小剂量二甲双胍，结果发现除血糖、血脂得到显著改善外，患者的sUA和体重也明显降低。此后直到2005年，俄罗斯学者Barskova等〔3〕对26例存在IR的痛风患者给予二甲双胍治疗，半年后随访发现患者的血糖、胰岛素、胆固醇、sUA水平和稳态模式评估法测定IR指数(HOMA-IR)得到明显改善，其中11例sUA恢复正常，12例sUA水平显著降低。两年后，另一名俄罗斯学者将30例诊断为代谢综合征的患者分为3组，其中男10例，女20例，分别纳入二甲双胍组(850～1 000 mg/d)、罗格列酮组及联合用药组，治疗半年后随访结果发现，尽管sUA水平并无显著降低，但高sUA血症的发生率显著下降〔4〕。其中，联合用药组体重指数(BMI)降低最大，而sUA的降低与BMI和HOMA-IR显著相关。Barskova等〔5〕对痛风合并IR的患者进行为期1年的二甲双胍治疗(1 500 mg/d)，共30例患者，其中男28例，女2例。结果发现，sUA水平从(569±109.5)μmol/L降至(442.8±107.4)μmol/L，其中11例sUA水平恢复正常(<360 μmol/L)。他们认为，二甲双胍降低尿酸的作用与肾排泄无关，原因在于抑制游离脂肪酸的合成。

有学者猜测，二甲双胍降低sUA的作用并非其直接作用，可能是通过降低体重而间接降低sUA水平。Luque-Ramírez等〔6〕对40例多囊卵巢综合征(PCOS)患者进行观察或干预研究，并选择40例BMI和肥胖程度与之相当的非高雄激素血症女性作为对照。34例PCOS患者随机给予口服避孕药(含35 mg乙炔基雌二醇和2 mg环丙氯地孕)或二甲双胍(850 mg，2次/d)治疗24 w后随访发现，PCOS患者和对照组sUA水平降低均无统计学差异。将所有PCOS与对照组患者作为一个整体分析，肥胖女性sUA水平显著高于超重和消瘦的女性，而决定sUA水平的主要因素是BMI。在PCOS女性患者中，sUA水平的降低与环丙氯地孕具有相关性，而非二甲双胍。但有学者对高加索儿童和青少年进行了同类型的研究，结论并不一致〔7〕。他们纳入了113例儿童和青少年，进行为期约1年、伴或不伴二甲双胍的减重治疗(以饮食和运动为主)。经过(13±3)个月的干预后，86%的女性和67%的男性受试者sUA水平均得到降低。在女性儿童和青少年中，不管是否联合二甲双胍治疗，sUA水平均有显著降低，但联用二甲双胍后降低更为明显。另外，sUA下降幅度与BMI的降幅呈正相关，而与基线sUA水平无关，但二甲双胍治疗、基线sUA水平和BMI降幅都是sUA降幅的独立预测因子。另外，在男性儿童和青少年中，只有二甲双胍治疗组受试者sUA显著降低，而基线sUA和BMI降幅是其独立预测因子。结果表明二甲双胍仍可独立于体重之外降低sUA水平。

近些年来，国内也有不少二甲双胍治疗对sUA影响的研究。大多数研究的结果也显示，二甲双胍单独治疗或与非洛贝特、氯沙坦等药物联合治疗均可降低sUA水平〔8,9〕。

2 二甲双胍影响sUA代谢的机制

sUA是体内核酸(包括食物中的核酸)中嘌呤的代谢终末产物，主要通过肾脏排泄。体内sUA增高的原因一般是sUA生成增多和(或)排泄减少。二甲双胍除了通过降低体重从而降低sUA外，亦可能明显影响患者食欲，从而实现低嘌呤饮食，有助于sUA的控制。更重要的是，二甲双胍可以通过改善IR从而降低sUA生成和增加sUA排泄。

血游离脂肪酸与其他血脂比较，如甘油三酯、胆固醇等，能更早、更灵敏地反映机体血糖、血脂代谢紊乱情况。过剩的游离脂肪酸以甘油三酯形式存储于外周胰岛素敏感组织内，当甘油三酯蓄积过多和(或)甘油三酯水解增多，超出细胞线粒体的脂氧化能力时，就会引起细胞内脂代谢中间产物:脂酰辅酶 A、神经酰胺增多，使胰岛素通路信号蛋白激活受限，产生IR。

IR是sUA水平增高的重要原因。长期的高胰岛素血症可干扰机体糖代谢，导致GA3PDH活性减弱，糖酵解代谢的中间体向核糖-5-磷酸(R-5-P)、磷酸核糖焦磷酸(PPRP)及sUA合成方向进行转移〔10〕。IR可以增加肝脏脂肪的合成，致使嘌呤代谢紊乱，sUA水平升高。另外，过多的胰岛素作用于肾小管降低sUA的排出，反过来导致高sUA血症。IR时氧化磷酸化受损使腺苷生成增多，增多的腺苷有保钠保水，增加sUA重吸收的作用。Vuorinen-Markkola等〔11〕用血糖钳夹技术观察37例非糖尿病患者sUA水平与胰岛素敏感性的关系，发现sUA水平与胰岛素敏感性呈负相关，当IR改善后，sUA水平有所下降〔12〕。有动物研究发现，高胰岛素血症可能通过直接调节sUA转运体(URAT)1和sUA盐转运子(UAT)基因表达，抑制肾脏对sUA的排泄〔13〕。因此，高sUA血症与IR两者之间关系密切，高sUA血症可能成为IR的独立预测因素，IR也可能促进高sUA血症的发生及进展。

二甲双胍可以改善糖脂代谢和IR。腺苷单磷酸蛋白激酶(AMPK)是细胞内糖脂代谢的关键酶，对机体糖脂代谢起重要作用。二甲双胍可使细胞AMPK发生磷酸化，使乙酰-COA羧化酶(ACC)失活，抑制脂肪酸合成酶的活性，抑制肝脏糖异生，改善IR〔14〕。T2DM或IR患者体内浆细胞分化抗原(PC)-1表达水平升高及胰岛素受体的酪氨酸激酶活性下降或自身磷酸化作用降低。二甲双胍抑制糖尿病患者淋巴细胞PC-1活性，增加肝细胞胰岛素受体酪氨酸激酶活性，促进脂肪细胞的胰岛素受体与胰岛素结合。Faccini等〔15〕研究发现，IR与sUA含量正相关，改善IR后，sUA明显降低。另外，二甲双胍使升高的sUA恢复正常，可能还与改善糖尿病患者体内炎症反应，改善肾功能等因素有关。

综上，二甲双胍作为一线降糖药物，在降糖的同时可以控制体重，改善高sUA血症，其机制可能与改善胰岛素敏感性、促进肾脏排泄等有关。因此，二甲双胍可以纠正肥胖、代谢综合征和糖尿病患者的多重代谢异常。

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4 Tetradze L,Virsaladze D,Javashvili L,etal.Relation of serum uric acid levels with basic metabolic parameters in patients with metabolic syndrome during insulin-sensitizing therapy〔J〕.Georgian Med News,2007;(151):44-7.

5 Barskova VG,Eliseev MS,Kudeva FM,etal.Effect of metformin on the clinical course of gout and insulin resistance〔J〕.Klin Med(mosk),2009;87(7):41-6.

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〔2016-05-08修回〕

(编辑 苑云杰/王一涵)

刘 超(1961-)，男，博士，主任医师，主要从事甲状腺疾病及糖尿病限食疗法研究。

曹 雯(1980-)，女，博士在读，副主任中医师，主要从事中西医结合防治内分泌代谢疾病研究。

R977.15

A

1005-9202(2017)13-3376-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.116