IL-17在糖尿病肾病中扮演的角色

谭玲玲 樊均明

(西南医科大学，四川 泸州 646000)

IL-17在糖尿病肾病中扮演的角色

谭玲玲 樊均明1

(西南医科大学，四川 泸州 646000)

白细胞介素-17;糖尿病肾病

糖尿病病人长期代谢紊乱可引起微血管并发症，从而导致多系统损害，主要表现在心、肾、视网膜、神经组织，其中以糖尿病肾病尤为重要，糖尿病肾病已成为肾衰竭的主要原因之一〔1，2〕。近年来，白细胞介素(IL)-17与糖尿病肾病之间的联系成为很多学者关注的焦点。

IL家族〔3〕主要包括6个成员：IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F。其中IL-17A是IL家族的原型，是由激活的CD4+和CD8+T细胞产生的，在1993年首次被发现并克隆出来〔4〕。其中IL-17F与IL-17A基因具有多出于其他亚型50%的同源性，他们位于六号染色体上的相邻位置，可能源自同一个基因复制程序。研究表明，IL-17A可以促进许多疾病的发生、发展，比如多发性硬化、类风湿性关节炎、癌症，甚至是多种消化系统、心血管、神经系统疾病〔5〕。前人已经就IL-17与糖尿病肾病关系做了大量研究报道，一直以来，结果却众说纷纭：，Li等发现IL-17A能减少小鼠肾脏的缺血再灌注损伤及纤维化〔6〕，IL-17可以抑制1型糖尿病的进展，进而减少糖尿病肾病的发生〔7〕；与此相反，Paust等〔8〕在其肾炎小鼠模型中观察到IL-17A会加快、加重肾小球肾炎模型小鼠的肾组织损伤。IL-17可以通过增加肾小管上皮细胞中的IL-6、IL-8、细胞趋化因子(MCP)-1基因的表达，增加肾脏中促炎因子的数量，从而进一步损伤肾脏。

1 IL-17对糖尿病肾病患者的肾脏保护作用

黏膜表面的IL-17在移植物抗宿主病(GVHD)中“被隐藏”的保护作用已经被发现，在Krebs等的去氧皮质酮和血管紧张素II所造就的肾损伤模型中，IL-17基因敲除的小鼠肾损伤更加严重〔9〕。Mohamed等〔10〕观察到，糖尿病小鼠的血清尿素氮、尿糖、尿蛋白排泄率、肾脏重量占体重量的百分比明显增加，而这一趋势在IL-17A基因敲除小鼠中更加明显，提示内源性的IL-17A对肾脏功能有一个明显的保护作用，而在其接下来的试验中又观察到无论是链霉素-糖尿病小鼠、Ins2Akita基因变异所造就的1型糖尿病模型还是db/db 2型糖尿病模型，外源性的低剂量(10 ng/只)的IL-17A可以明显改善小鼠的尿蛋白排泄率、肾小管上皮细胞损伤、肾间质纤维化、肾小管管型形成。并提出了可能的调节机制〔11〕：通过乳清酸蛋白小胶质细胞/巨噬细胞调节巨噬细胞的极化、调节足细胞以及上皮细胞的再生、调节M2型巨噬细胞以抑制炎症反应、通过激活肾脏内外的多种细胞内的腺苷酸激酶(AMPK)途径来抑制代谢综合征等。低剂量的IL-17可以上调AMWAP，而AMWAP的过度表达又增加M2型巨噬细胞的标记分子的水平，比如IL-10，精氨酸酶-1，同时又可以抑制M1型巨噬细胞内的标记分子的水平，如IL-6、IL-1β〔12〕。众所周知，M1型和M2型巨噬细胞是巨噬细胞两个极端的功能状态，MI型巨噬细胞可以通过引起炎症反应来抵御外来病原微生物的损害，但同时也会损伤机体的正常组织，而M2型巨噬细胞则主要在炎症后期发挥抗炎反应，促进炎症损伤修复以及逆转纤维变性〔13〕。因此低剂量的IL-17增加巨噬细胞M2型，明显增强了其抗炎、逆转肾脏纤维化的作用。高脂血症是糖尿病及其并发症发生发展的危险因素。高脂血症的早期阶段，AMPK信号通路的活性明显降低，以肾小球MCP-1水平升高为主要标志，相关促炎因子(TNF-α，IL-1，IL-6，NOX2)以及促纤维化因子水平上调，细胞外基质大量沉积、肾小球基底膜增厚、肾小管及肾间质纤维化〔14〕。而低剂量的IL-17虽对乳酸脱氢酶(HDL)的水平无明显的影响，但却可以明显的降低糖尿病小鼠的甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)，从而降低糖尿病肾病患者肾脏纤维化程度。AMPK由α、β、γ 3个亚基所组成，且具有细胞和组织特异性，可以增加葡萄糖的摄取及脂肪酸的氧化，减少脂肪酸及胆固醇的合成，因此被称为体内的“细胞能量调节器”，其活性受血糖调节。糖尿病肾病人体内的AMPK途径的活性明显降低，同时通过增强还原型辅酶Ⅱ(NADP)氧化酶(NOX)-4信号来提高氧化应激水平，导致其相关的细胞因子转化生长因子(TGF)-β的水平明显增高〔15〕，然后通过一系列复杂的信号转导使肾脏Ⅳ型胶原及纤维连接蛋白的表达水平增高，肾脏纤维化加重。低剂量的IL-17可以激活AMPK途径，明显提高AMPK的磷酸化水平，逆转肾脏纤维化的发生过程。Kuriya等〔16〕的研究也表明IL-17在1型糖尿病中发挥免疫保护作用，减轻肾脏损伤。因此，IL-17在糖尿病肾病的发生发展过程中起明显的肾脏保护作用。

2 IL-17可加重糖尿病肾病的肾脏损伤

IL-17很大程度上是通过募集中性粒细胞及诱导抗菌肽来发挥对许多致病因子的潜在保护作用的，而中性粒细胞的活性也是由IL-17来控制的〔17〕。IL-17的促炎作用在之前就已经研究得很清楚了，在Gaffen等〔18〕的关于类风湿性疾病的研究中就能很好地证明这一点。研究已经证实微炎症状态是糖尿病微血管并发症中的一个病理机制〔19〕。那么是否可以认为IL-17可以通过其促炎作用来加重糖尿病肾病的肾脏损伤呢？

IL-17是炎症反应过程中重要的微调因子。Miljkovic等〔20〕发现糖尿病大鼠血的IL-17可能通过诱导了iNOS mRNA的表达，增加模型鼠中一氧化氮(NO)的释放量，相关促炎症因子(INF-γ、TNF-α、IL-1β等)的依赖于NO的细胞毒性增强，导致肾小管上皮细胞损伤。Kim等〔21〕观察到，使用吗替麦考酚酯(MMF)抑制糖尿病小鼠IL-17A+CD4+T细胞分泌IL-17A的功能后，小鼠蛋白尿及肾脏纤维化情况明显改善，且不依靠控制血糖来实现的。IL-17通过与IL-17R相结合，刺激一系列炎症因子的表达，如IL-6、N2O、前列腺素E2(PGE2)、IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、γ-干扰素(IFN-γ)，发生“瀑布样”炎症进展，促进糖尿病肾病的发生发展。Iyoda等〔22〕认为IL-17可以联同TNF-α和 IL-1β通过激活MAPK信号通路中的细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)和p38途径(而非JNK途径)促进炎症反应的发生发展。报道称在使用某些SiRNA分子来抑制IL-17受体(IL-17RA及IL-17RC)后，炎症因子产生明显减少。基于糖尿病肾病的发生发展与炎症密切相关，似乎有理由认为，IL-17可以通过促进炎症反应来加重肾脏的损伤。

糖尿病发生时，三大营养物质发生代谢异常，IL-17水平增加，使肾组织中MCP-1及巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-2的表达，MCP-1是单核细胞聚集活化的主要因素，大量单核细胞募集于肾脏，细胞外基质大量累积于系膜区、小管间质，IV型胶原、纤连蛋白大量表达，肾小球硬化及肾间质纤维化加重〔23〕，而阻断了MCP-1表达后，糖尿病肾病的肾脏损伤明显减弱。因此IL-17可以通过增加MCP-1、MIP-2的表达量来加重肾脏纤维化。

1Forbes JM，Cooper ME.Mechanisms of diabetic complications〔J〕.Physiol Rev，2013；93(1)：137-88.

2Rossing P，De Zeeuw D.Need for better diabetes treatment for improved renal outcome〔J〕.Kidney Int Suppl，2011；79(120)：S28-32.

3Gu C，Wu L，Li X.IL-17 family：cytokines，receptors and signaling〔J〕.Cytokine，2013；64(2)：477-95.

4Kumar P，Natarajan K，Shanmugam N.High glucose driven expression of pro-inflammatory cytokine and chemokine genes in lymphocytes：molecular mechanisms of IL-17 family gene expression〔J〕.Cell Signal，2013；26(3)：528-39.

5Stettner M，Lohmann B，Wolffram K，etal.Interleukin-17 impedes Schwann cell-mediated myelination〔J〕.J Neuroinflamm，2014；11(1)：63.

6Li L，Huang L，Vergis AL，etal.IL-17 produced by neutrophils regulates IFN-γ-mediated neutrophil migration in mouse kidney ischemia-reperfusion injury〔J〕.J Clin Invest，2010；120(1)：331-42.

7Walker LS，Von Herrath M.CD4 T cell differentiation in type 1 diabetes.〔J〕.Clin Exp Immunol，2015；183(1)：16-29.

8Paust HJ，Turner JE，Steinmetz OM，etal.The IL-23/Th17 axis contributes to renal injury in experimental glomerulonephritis.〔J〕.J Am Soc Nephrol Jasn，2009；20(5)：969-79.

9Krebs CF，Lange S，Niemann G，etal.Deficiency of the interleukin 17/23 axis accelerates renal injury in mice with deoxycorticosterone acetate+angiotensin ii-induced hypertension〔J〕.Hypertension，2014；63(3)：565-71.

10Mohamed R，Jayakumar C，Chen F，etal.Low-dose IL-17 therapy prevents and reverses diabetic nephropathy，metabolic syndrome，and associated organ fibrosis〔J〕.J Am Soc Nephrol，2015；27(3)：745-65.

11Galvan DL，Danesh FR.Paradoxical Role of IL-17 in Progression of Diabetic Nephropathy〔J〕.J Am Soc Nephrol，2016；27(3)：657-8.

12Mantovani A，Sica A，Sozzani S，etal.The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization〔J〕.Trends Immunol，2004；25(12)：677-86.

13Wynn TA，Barron L，Thompson RW，etal.Quantitative assessment of macrophage functions in repair and fibrosis〔J〕.Curr Protoc Lmmunol，2011；14(1)：14.

14Decleves AE,Mathew AV,Cumard R,etal.AMPK mediates the initiation of kidney disease induced by a high-fat diet.〔J〕.J Am Soc Nephrol，2011；22(10)：1846-55.

15Papadimitriou A，Peixoto EB，Silva KC，etal.Increase in AMPK brought about by cocoa is renoprotective in experimental diabetes mellitus by reducing NOX4/TGFβ-1 signaling〔J〕.J Nutr Biochem，2014；25(7)：773-84.

16Kuriya G，Uchida T，Akazawa S，etal.Double deficiency in IL-17 and IFN-γ signalling significantly suppresses the development of diabetes in the NOD mouse〔J〕.Diabetologia，2013；56(8)：1773-80.

17Zelante T，De Luca A，Bonifazi P，etal.IL-23 and the Th17 pathway promote inflammation and impair antifungal immune resistance〔J〕.Euro J Immunol，2007；37(10)：2695-706.

18Gaffen SL.The role of interleukin-17 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis〔J〕.Curr Rheumatol Rep，2009；11(5)：365-70.

19Nelson CL，Karschimkus CS，Dragicevic G，etal.Systemic and vascular inflammation is elevated in early IgA and type 1 diabetic nephropathies and relates to vascular disease risk factors and renal function〔J〕.Nephrol Dial Transplant，2005；20(11)：2420-6.

20Miljkovic D，Cvetkovic I，Momcilovic M，etal.Interleukin-17 stimulates inducible nitric oxide synthase-dependent toxicity in mouse beta cells〔J〕.Cell Mol Life Sci，2005；62(22)：2658-68.

21Kim SM，Lee SH，Lee A，etal.Targeting T helper 17 by mycophenolate mofetil attenuates diabetic nephropathy progression〔J〕.Transl Res，2015；166(4)：375-83.

22Iyoda M，Shibata T，Kawaguchi M，etal.IL-17A and IL-17F stimulate chemokines via MAPK pathways (ERK1/2 and p38 but not JNK) in mouse cultured mesangial cells：synergy with TNF-alpha and IL-1beta.〔J〕.Am J Physiol Renal Physiology，2010;298(3)：F779-87.

23Chow F，Ozols E，Nikolic-Paterson DJ，etal.Macrophages in mouse type 2 diabetic nephropathy：correlation with diabetic state and progressive renal injury〔J〕.Kidney Int，2004;65(1)：116-28.

〔2017-02-11修回〕

(编辑 袁左鸣)

A589.1

A

1005-9202(2017)19-4951-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.19.115

国家自然科学基金项目(81641025)；四川省教育厅科研创新团队(自然科学)(17TD0041)；泸州市青年创新团队项目(2016LZXNYD-T05)

1 西南医科大学附属中医院中西医结合研究中心

樊均明(1952-),男，教授，主要从事中西医结合治疗慢性肾脏病研究。

谭玲玲(1993-)，女，硕士在读，主要从事中西医结合治疗慢性肾脏病研究。