中药干预慢性心力衰竭心肌能量代谢治疗进展

舒 华 陈新宇

(贵阳中医学院第二附属医院心内科，贵州 贵阳 550000)

中药干预慢性心力衰竭心肌能量代谢治疗进展

舒 华 陈新宇1

(贵阳中医学院第二附属医院心内科，贵州 贵阳 550000)

中药；慢性心力衰竭；心肌能量代谢；能量代谢重构

慢性心力衰竭(CHF)发病率、致残率和致死率呈持续增高趋势，5年存活率与恶性肿瘤相仿〔1〕。现代医学对CHF发病机制的研究经历了心肾学说、血流动力学、神经激素学说、心肌重塑、细胞因子学说，近年越来越多的研究关注心肌能量代谢在CHF发生发展中的重要性，认为心肌能量代谢异常是CHF进展的重要机制之一，减少过度的心肌能量消耗和改善心肌能量代谢可改善心力衰竭预后。现就心肌能量代谢在CHF中的研究进展综述如下。

1 正常心脏心肌能量代谢特点

心脏是体内主要耗能器官之一，为了维持其收缩活动需要大量的能量，由于心脏能量需求高且对能量的储备有限，因此必须高速合成三磷酸腺苷(ATP)。心脏通过能量代谢将代谢底物的化学能转化为机械能以维持其泵功能，这一转化过程主要包括三个环节：①能量代谢底物的转化与利用。正常情况下，心脏能够利用多种能量底物〔例如脂肪酸(FA)、葡萄糖、乳酸和酮体〕，其中FA供给心脏 60%～80%的能量，是主要的能量来源。游离脂肪酸(FFA)被摄入心肌细胞后活化成脂酰乙辅酶(Co)A，由于长链脂酰 CoA 不能直接透过线粒体内膜，其进入线粒体需肉碱(卡尼丁)的转运，线粒体外膜存在肉碱脂酰转移酶(CPT)-1，CPT-1能催化长链脂酰 CoA 与肉碱合成脂酰肉碱，脂酰肉碱即可在线粒体内膜的肉碱-脂酰肉碱转位酶的作用下通过内膜进入线粒体基质内，从而使脂酰 CoA 在线粒体内经过 β 氧化过程产生(Co)A，进入三羧酸循环产生 ATP 提供能量。葡萄糖、乳酸和酮体等碳水化合物提供另外的10%～40%的能量。心肌细胞摄取葡萄糖后通过糖酵解生成丙酮酸，乳酸则在丙酮酸脱氢酶的作用下生成丙酮酸，最后在丙酮酸脱氢酶(PDH)的作用下生成 CoA进入三羧酸循环产生 ATP〔2〕。②在心肌细胞线粒体的呼吸链中进行氧化磷酸化产生ATP。在线粒体中，三羧酸循环产生的电子通过呼吸链复合物转移到氧上，产生跨线粒体膜质子电化学梯度，驱动 ATP 合成酶，使二磷酸腺苷(ADP)磷酸化，产生 ATP。③ATP 的转运和利用。ATP 中的高能磷酸键与肌酸结合形成肌酸磷酸。ATP 释放了一个磷酸后，变成 ADP。肌酸磷酸可以弥散到肌纤维中，在肌酸激酶的催化下，重新释放出 ATP，为心肌收缩和舒张提供能量。

2 CHF心肌能量代谢特点

心肌能量代谢障碍也是心力衰竭的发生机制之一。衰竭心脏的心肌组织存在“能量饥饿”是公认的，van Bilsen等〔3〕提出了衰竭心肌的代谢重构概念，即心力衰竭时，心肌细胞葡萄糖，FFA、代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致心肌结构和功能异常的现象。越来越多的证据〔4〕表明心肌能量代谢可作为引起心力衰竭的原因之一，心力衰竭亦可加重心肌能量代谢障碍。

2.1 心脏底物摄取和利用的改变 主要表现为FFA氧化和葡萄糖代谢的改变。不同时期表现不同，多数研究〔5～7〕显示，心力衰竭早期，FFA利用没有或轻度改变，严重心力衰竭时显著减少；而葡萄糖的利用增加，但严重心力衰竭时，由于心肌产生胰岛素抵抗，葡萄糖的利用减少。

2.2 心肌细胞线粒体功能障碍 线粒体是能量代谢的主要细胞器，超过 90%的ATP 来源于线粒体。心力衰竭时心肌细胞内的线粒体结构发生异常，表现为通过呼吸链产生的 ATP 显著减少〔8～10〕，而活性氧(ROS)大量产生,这不但加重线粒体DNA的结构和功能损害,还将触发线粒体所诱发的心肌细胞凋亡,形成恶性循环。

2.3 高能磷酸化合物代谢的改变 ATP转移和利用受损后，平均ATP浓度下降、肌酸激酶转移ATP能力降低导致线粒体转移给肌纤维的高能磷酸键不足或游离ADP浓度增加，可能是心脏收缩功能受限。相关研究〔11〕表明，心力衰竭早期磷酸肌酸(PCr)水平就会下降，同时 PCr/ATP 比值明显下降,导致转运至肌原纤维的能量减少,这种导致收缩功能储备减少的能量代谢异常正是心力衰竭时心肌代谢的特征。

3 中药干预心肌能量代谢实验研究

3.1 体内实验

3.1.1 单味中药及中药单体研究 王玉敏〔12〕研究显示黄芪总提物及黄芪其有效成分可以显著提高心力衰竭心肌的机械收缩力学性能,其机制可能与其调节心肌能量代谢酶类、增加因心力衰竭而受损的能量代谢底物转运体的蛋白表达而修复其功能,从而纠正心力衰竭心肌对能量底物选择等心肌力能学过程的紊乱等有关。于忠学等〔13〕发现黄芪能够保护因缺血缺氧、心力衰竭、病毒感染等原因损伤的心肌,其机制在于黄芪能够保护心肌线粒体的结构,提高能量代谢相关酶的活性,减少乳酸脱氢酶外漏,达到改善心肌能量代谢。林谦等〔14〕研究发现党参可以提高心肌中的糖原含量,提高心肌琥珀酸脱氢酶、超氧化酶的活性。张晶等〔15〕对黄芪甲苷调节心肌能量代谢的作用进行观察:黄芪甲苷可提高心肌细胞对FFA的氧化利用,抑制糖酵解,改善能量供应不足。王承龙等〔16〕实验结果表明，西洋参茎叶总皂苷可以抑制缺血心脏能量的分解或增加其生成,进而提高其能量储备,对于心肌细胞的高能磷酸化合物具有保护作用,维持心肌细胞良好的功能状态,减少心肌细胞缺血损伤。

3.1.2 中药复方研究 殷惠军等〔17〕观察参桂胶囊对大鼠心肌梗死后心力衰竭心肌细胞能量代谢和脂质过氧化的影响，结果显示心功能不全大鼠心肌细胞膜Na+-K+ATP酶和Ca2+-Mg2+ATP酶活性明显降低，而膜脂质过氧化作用明显增强，参桂胶囊大中剂量组可明显提高Na+-K+ATP酶和Ca2+-Mg2+ATP酶活性，还能明显降低膜脂质过氧化反应。说明参桂胶囊可显著改善心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌的能量代谢，保护心肌线粒体免受脂质过氧化损伤，从而改善心肌的收缩和舒张功能。王显等〔18〕研究表明使用益气温阳中成药心衰康能够改善CHF心肌细胞的氧化磷酸化和三羧酸循环过程,提高心肌细胞的PCr及ATP,从而改善心脏功能。保心康通过调节腺苷酸含量改善CHF大鼠心肌代谢〔19〕。加味参附颗粒治疗心力衰竭的作用机制可能是通过提高心力衰竭大鼠的心肌 ATP 酶活性来改善心力衰竭大鼠的心肌能量代谢，进而改善血流动力学〔20〕；其还对心力衰竭大鼠超微结构有一定保护作用，其机制可能是通过CHF心肌各细胞因子的表达具有重要的抑制效应，并通过调节心肌线粒体Na+-K+ATP酶、Ca2+-Mg2+ATP酶活性发挥作用〔21〕。温补肾阳方能影响三羧酸循环，提高心肌线粒体功能，促进ATP合成，进而改善心肌能量供应〔22〕。

芪苈强心胶囊可增加缺血心肌组织中腺苷酸含量，从而改善心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌能量代谢〔23〕。参芪益心方能改善CHF大鼠心功能，降低空腹血糖(FPG)和FFA，增加ATP含量，抑制CHF大鼠心肌代谢重构〔24〕。高想等〔25〕研究认为，利心冲剂可控制直接参与FFA氧化代谢的相关酶的基因表达来调节心肌细胞能量。吴伟康〔26〕验证了四逆汤对缺血心肌能量代谢的影响机制,结果提示，四逆汤可遏制缺血心肌细胞内的无氧酵解进行,使心肌细胞内的糖原消耗减少、乳酸产生减少、促进糖原储备增加,降低乳酸浓度,抑制缺血缺氧心肌细胞内能量减少及酸中毒。心复康相关研究〔27〕表明心复康口服液能够稳定受损心肌细胞线粒体膜电位,改善心力衰竭大鼠能量代谢障碍;增加受损心肌能量,改善梗死后心力衰竭大鼠的心肌代谢率,从而保护心脏功能；抑制脂质过氧化损伤心肌线粒体,从而达到改善心肌功能的目的。王万铁〔28〕研究发现川芎嗪可抑制受损心肌细胞ATP分解及增加其生成而延缓ATP的衰竭,加强心肌细胞能量的储备能力,保护心肌细胞高能磷酸化合物，促进心肌细胞的能量生成而减轻心肌因缺血再灌注所造成的损伤。

3.2 体外实验

3.2.1 血管紧张素(Ang)Ⅱ诱导实验 体外实验研究〔29〕表明，AngⅡ能够诱导心肌细胞能量代谢物质及代谢相关酶的变化从而导致能量代谢的障碍。于妍等〔30〕实验表明川芎嗪对AngⅡ所致的心肌细胞肥大有一定逆转作用，其机制与降低心肌细胞单胺氧化酶活性，升高线粒体细胞色素C氧化酶活性，改善线粒体外膜损害和内膜膜电位下降，调节线粒体能量代谢有关。川芎嗪能抑制AngⅡ导致的心肌细胞内钙浓度升高,从而抑制心肌细胞肥大,减轻线粒体损伤,线粒体功能损伤也随之减少〔31〕。苏敬泽〔32〕研究表明黄芪组分——黄芪皂苷和黄芪多糖在抑制 AngⅡ引起的心肌细胞线粒体活力下降方面具有相同的作用；黄芪皂苷和多糖能改善 AngⅡ引起的心肌细胞能量代谢相关酶的表达及活性的改变，从而改善能量代谢障碍，其机制在于抑制了 AngⅡ引起的F1-ATPaseβ及 iso-CK 的表达的变化，维持iso-CK活性的正常，保证了ATP 合成、存储、转运的正常进行。

3.2.2 其他方式诱导实验 马晨等〔33〕采用大鼠离体心脏灌流技术研究丹参注射液调节心肌能量代谢，发现丹参注射液可抑制FFA氧化,逆转FFA所引起的心肌组织中乳酸升高,提高心肌能量生成,减少过多氧耗保护心肌细胞。丹参素可以使大鼠离体心脏ATP含量及腺苷酸能荷值升高,乳酸含量降低,优化病理状态下的心肌能量代谢〔34〕。丹参注射液水溶性成分含量的改变也能增加心肌ATP储备，升高腺苷酸能荷值，同时降低心肌组织中乙酸辅酶(AcCo)A/辅酶(Co)A比值，从而提高心肌能量代谢效率〔35〕。张军芳〔36〕采用离体 Langendorff 心脏灌流装置，低钙 K-H 液灌注制作离体心力衰竭模型，揭示芪苈强心胶囊改善心肌能量代谢的作用机制与腺苷酸活化蛋白激酶/过氧化物酶体增殖物(p-AMPK/PPAR)α信号通路有关；并能通过上调线粒体融合蛋白(Mfn)2、下调动力相关蛋白(Drp)1 mRNA 保护心肌线粒体，同时下调Drp1 mRNA 的表达可抑制细胞色素氧化酶(CytC)介导的心肌细胞凋亡途径，证实能量代谢之线粒体与衰竭心脏的结构重构具有相关性。

去甲肾上腺素诱导的H9C2心肌细胞损伤研究中，参芪益心方能有效调节受损心肌细胞能量代谢,通过抑制PPARa的表达抑制FFA代谢,使受损心肌细胞以葡萄糖氧化为主要能量来源,在耗氧相同的情况下高效合成ATP,维持心肌细胞代谢需要，并能有效保护心肌细胞线粒体膜电位水平,调节受损心肌细胞能量代谢〔37〕。

综上，机体神经-内分泌-细胞因子被激活及相互作用是心力衰竭时心室重构的主要机制〔38〕,目前神经内分泌抑制剂如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β-受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂等仍是基本治疗模式，尽管取得明显进步，但病死率仍然很高〔39，40〕，调整心肌能量代谢可能是心力衰竭治疗的新思路新靶点。

大量研究表明，中药通过调控心肌能量代谢治疗CHF，有一定的优势和特色，其药物大多以单味或复方提取物为多，功效以益气温阳为主，主要从调节脂质和糖代谢、保护线粒体、提高ATP酶活性及影响心肌能量代谢信号调控通路四个方面进行观察，对心肌能量代谢均有一定程度的改善。但目前研究尚属初始阶段，还应深入探索心肌能量代谢在心力衰竭发生发展中的机制；研究观察对象以实验动物为主，对心力衰竭患者的心功能、生活质量的改善及其对心力衰竭远期预后的影响仍有待开展多中心的临床试验。

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〔2015-12-09修回〕

(编辑 苑云杰/杜 娟)

国家自然科学基金资助项目(No.81173213/H2708)；湖南省科技厅科技计划项目(No.2011FJ3042)；湖南省中医药管理局重点项目(No.201106)；湖南省研究生科研创新项目(No.CX2015B314)

陈新宇(1962-)，男，博士生导师，主任医师，教授，主要从事心血管疾病研究。

舒 华(1976-)，女，副主任医师，主要从事心血管疾病研究。

R442.8

A

1005-9202(2017)03-0742-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.098

1 湖南中医药大学第一附属医院