阿尔茨海默病与2型糖尿病关系的研究进展

武清斌 刘明明 修瑞娟

(中国医学科学院北京协和医学院微循环研究所，北京 100005)

阿尔茨海默病与2型糖尿病关系的研究进展

武清斌1,2刘明明1,2修瑞娟1,2

(中国医学科学院北京协和医学院微循环研究所，北京 100005)

2型糖尿病；阿尔茨海默病；胰岛素抵抗和缺乏；血管病变

痴呆症是糖尿病(DM)新出现的一种并发症〔1〕。与普通人群相比，在2型DM(T2DM)患者中罹患痴呆症的风险增加了50%～100%〔2～4〕。阿尔茨海默病(AD)是痴呆症最主要的形式和病因，占所有痴呆症的60%～80%〔5〕。研究表明在T2DM和不断增加的AD风险中可能存在明显的相关性。肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗和久坐习惯等是两种疾病共同的风险因素和病因，但具体的作用机制和临床相关性并不清楚〔6～8〕。本文总结关于T2DM和AD相互关系的最新研究进展，着重讨论T2DM以及相关病理条件对AD发病进程的影响，主要包括胰岛素抵抗/缺乏和微血管病变等方面，最后讨论T2DM对AD的影响对治疗AD所带来的启示。

1 AD和T2DM病理联系机制

T2DM疾病的自然发展过程对理解AD和T2DM的相互关系背后所隐含的病理机制非常重要。其中，主要有胰岛素抵抗和胰岛β细胞胰岛素分泌不足两个机制〔9〕。最初，胰岛β细胞响应胰岛素抵抗而增加胰岛素的分泌，引起血中胰岛素水平升高，使血糖水平低于T2DM范围。当胰岛β细胞功能降低，胰岛素产生不足，无法应对胰岛素抵抗，血糖水平升高，导致前期DM和T2DM。肥胖是导致胰岛素抵抗发生的主要原因〔10〕。T2DM疾病发生的自然进程属于代谢性综合征的一部分，而后者还包括高血压、血脂异常和全身性炎症水平升高〔11〕。从病理机制的角度来看，很难辨别是否是高血糖、高血压、胰岛素抵抗、血管病变或者是与脂肪组织相关的因子是T2DM与AD相联系的主要病理机制，因为它们是相继关联的，并且通常是同时发生，理解这种关系是研究肥胖、高胰岛素血症和DM在AD中作用的基础。笔者将重点从胰岛素抵抗/缺乏和微血管病变两个主要方面来讨论AD和T2DM之间的病理联系。

1.1 胰岛素抵抗/缺乏和AD 胰岛素抵抗/缺乏是联系T2DM和其相关病理条件与AD的潜在机制之一。已经有很多研究表明T2DM的标志物胰岛素抵抗和缺乏在AD发生中扮演着非常重要的作用。第一个分子水平上的证据来自探讨 AD患者的大脑是如何可能变得对胰岛素抵抗的研究，结果证明在AD脑中Aβ 寡聚体能与海马区神经元相结合，使树突胰岛素受体(IRs)从胞膜上移除下来〔12〕。在AD的神经病理学研究中观察到胰岛素、IGF和IRs较低的水平和敏感性〔13，14〕。在没有DM的AD患者的海马区中，急剧增加的外周胰岛素抵抗更进一步暗示了AD中胰岛素抵抗的存在〔15〕。在T2DM中，肿瘤坏死因子(TNF)-α信号通路可激活c-Jun N端激酶，导致IRs-1丝氨酸磷酸化和外周胰岛素抵抗〔16〕。同样，在体外培养的海马区神经元中，Aβ 寡聚体可引起TNF-α/c-Jun N端激酶通路的非正常激活而抑制IRs-1〔17〕。最近，甚至提出AD可能是一种“处于胰岛素抵抗的大脑状态”或者“3型DM”〔18〕。胰岛素能在体外和体内水平上调节Aβ蛋白前体的表达和加工。胰岛素和IGF-1可通过Akt介导的糖原合成酶激酶-3β的磷酸化/失活而抑制Aβ的产生〔19〕，也可以通过提高大脑中Aβ 向胞外的分泌和加速其从高尔基体和跨高尔基体网状结构向胞膜的转运而阻止Aβ在胞内的不正常聚集〔20〕。胰岛素和IGF-1也可以通过促进Aβ结合载体蛋白，包括甲状腺素运载蛋白和白蛋白向大脑的转运而阻止Aβ的聚集〔21～23〕。当处于胰岛素抵抗的环境时，胰岛素可能竞争性抑制降解胰岛素的酶，因此破坏Aβ蛋白的降解，增加其神经毒性，促进AD的发生〔24〕。除了Aβ，胰岛素抵抗和缺乏也能通过活化糖原合成酶激酶-3β而增加tau蛋白的磷酸化〔25,26〕。

据以上内容可推测出T2DM大脑中的神经元会由于胰岛素抵抗和缺乏而更易受到Aβ 毒性的损害〔27〕。与此相反的是，胰岛素抵抗和缺乏却可能会导致线粒体中Aβ和Aβ产生的氧化损伤的增加〔28〕。因此，胰岛素抵抗和缺乏也许在AD疾病进程中加速Aβ产生方面起到了至关重要的作用。所以胰岛素抵抗和缺乏是治疗AD重要的潜在靶点。

1.2 微血管病变和AD 慢性血管疾病是造成90%以上DM患者死亡的主要并发症。微血管病变包括DM在诸多器官中(如肌肉、皮肤、心脏、脑、眼和肾脏等)所造成的微血管的功能异常〔29〕。DM所引起的不同类型的血管病变在病因上的共同关联是引发病理反应的慢性高血糖，这最终引起一系列病理变化，包括一氧化氮(NO)持续性受到抑制、平滑肌功能异常、血管内皮生长因子(VEGF)的过度表达、慢性炎症、血流动力学紊乱、溶解纤维蛋白功能受损以及血小板聚集增多。在这些病理进程中，DM尤其是T2DM带来的危险因素如高血压、肥胖等，通常被认为是上述微血管病变的起始诱发因素。目前对引起AD发病的机制并不清楚，但是越来越多的证据表明AD的发病机制可能与DM引起的微血管病变有关〔30〕。

de la Torre等〔30〕发现微血管病变与AD存在因果关系，研究结果表明AD可能是由血管疾病引起的神经退行性病变而不是反过来由神经退行性病变引起血管疾病。基于上述观点，AD形成发生需要两种条件的参与：① 较高的衰老程度；② 能导致形成低水平脑灌注的因素，比如血管危险因子。第一种因素具有潜在危险进程而造成脑血流量降低，与衰老呈相反关系；第二种因素会更进一步降低脑灌注并且使脆弱的神经元细胞处于极大的能量代谢危害中，造成一系列神经元代谢混乱。两种因素共同作用造成的联合效应是脑灌注不足的危急阈值(CATCH)〔30〕。CATCH是血流动力学上的微循环不足，这会引起神经元、突触、神经传递和认知功能的不稳定，产生神经退行性的状态，比如衰老斑、神经元纤维缠结、淀粉样脑血管病的出现，在某些情况会形成Lewy小体。有人提出CATCH诱发AD的方式是通过破坏大脑微血管结构，包括改变内皮细胞的形态和损坏NO的释放，这些会影响免疫系统、心血管系统和神经系统相互间的信号传递。证据表明，在许多组织中NO的产生有一个生理基础水平，并且信号分子的活动可能会引起基础NO水平的增加或者是降低〔31〕。另外，基础NO水平的瞬时变化会通过改变细胞结构而引起抑制性的细胞活动。研究发现：①组成型的NO对维持基础NO水平至关重要；②这些NO使得特殊类型的细胞处于抑制状态；③要激活这些细胞则需要解除这种抑制。造成的结果就是，如果组织细胞没有维持基础NO的水平，则更倾向于造成对免疫、血管和神经的激活性影响。在这种情况下，这些组织不能下调到正常的基础水平而延长了它们的激活状态〔31〕。因此，高龄而且在有慢性的、引发病变的血管风险因子共同存在发挥作用条件下会引起血管内皮细胞病变，基础水平NO不足状态出现，局部出现代谢异常，导致认知功能逐渐下降和神经退行性疾病AD〔30〕。

传统观点认为AD发生于血管病变之前，按照这种观点，当循环系统中的Aβ超过其正常生理水平时，不仅会降低NO的产生而且也会降低血管对依赖于内皮细胞的血管舒张的敏感性，最终引起血管收缩以及周围组织的局部缺血〔32〕。另外，Aβ水平的升高也会引起细胞的死亡，降低AD脑部血管的最大血管舒张反应〔32〕。然而，这种观点正受到实验证据的挑战。血管细胞中慢性低灌注在引发线粒体功能紊乱过程中所发挥的作用，反过来会增加ROS和RNS的产生〔30,33，34〕。因此，血管系统中与NO相关的氧化应激被认为是AD疾病发生发展过程中脑部损伤的诱因〔30,35〕。另外，NO的产生依赖于IFN-γ，在AD的严重阶段，高水平的NO与TNF-α的水平的升高相关〔36〕，暗示着NO和炎症与AD和认知功能损坏之间存在着因果关系。与此同时，NO、线粒体功能紊乱、氧化应激和AD之间的因果关系已经被认可为治疗靶点〔30〕。广泛的大脑淀粉样血管病和动脉硬化/脂肪玻璃样变性与AD中认知功能缺陷的发展相关，两者的共同作用可能造成AD发展过程中的神经退行性病变，提示动脉硬化和脂肪玻璃样变性引起的微血管病变是治疗AD的潜在药物靶点〔37〕。消除能量产生的不平衡，修复正常细胞功能，使得抗氧化剂成为一种强大的治疗细胞病变和神经退行性疾病的选择〔38〕。

2 治疗启示

鉴于胰岛素抵抗和缺乏在AD发病机制上所起到的作用，现已被批准用来治疗T2DM的药物也可能对治疗AD仍然有效，例如鼻内胰岛素、二甲双胍、噻唑烷二酮类药物、GLP-1R激动剂和DPP-IV抑制剂等。使用这些药物来治疗AD目前仍处于临床试验阶段，据相关报告，某些试验药物缩短症状恶化的时间达6～12个月，但是只对半数被试验者起效〔39〕。在这方面还需要更多的临床研究来解决在药效、时间效应、不良反应等出现的问题。另一方面，考虑到T2DM与AD之间共同的病因联系以及T2DM对AD发生发展的影响，比如发生于血管内皮细胞中ROS相关的氧化应激，应用抗氧化剂治疗性的清除ROS，使用RAS抑制剂、eNOS活性增强剂或者是能影响血管功能相关的信号通路的方法都有可能逆转血管内皮细胞病变，恢复其功能。以上治疗方法具有降低T2DM、AD和动脉粥样硬化中与血管病变相关的发病率和死亡率的潜力。

3 结 论

T2DM和AD以前被认为是两种完全不相关的疾病。近年来随着对T2DM和AD广泛而深入的研究，两者流行病学上的相关性和一些共有的病理生理机制被揭露出来。因此采用共同的治疗方案对T2DM和AD应该都是有效应的。而试验抗DM药物治疗AD疗效的临床研究也应该启动起来，这不仅对治疗AD患者非常重要，而且对理解这两种看似不相关的严重疾病之间的相互联系也是非常关键的。

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〔2016-03-22修回〕

(编辑 曲 莉)

北京协和医学院协和青年科研基金中央高校基本科研业务费专项资金(3332015123)

修瑞娟(1935-)，女，博士，研究员，主要从事重大疾病的微循环障碍研究。

武清斌(1985-)，男，博士，助理研究员，主要从事中枢神经系统屏障在重大疾病发生发展中的作用研究。

R587.1

A

1005-9202(2017)03-0767-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.108

1 中国医学科学院国际微血管医学研究中心

2 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会微循环重点实验室