原发性食管小细胞癌患者的临床特征及预后

苏洪新 钟 文 陈 颖 高 雅 陈延治 李 静 白 露 王鹤潼 赵玉霞

(中国医科大学附属第四医院放疗科，辽宁 沈阳 110032)

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原发性食管小细胞癌患者的临床特征及预后

苏洪新1钟 文 陈 颖 高 雅 陈延治 李 静 白 露 王鹤潼 赵玉霞

(中国医科大学附属第四医院放疗科，辽宁 沈阳 110032)

目的 探讨原发性食管小细胞癌患者的临床特征及预后。方法 回顾性分析经病理证实行放射治疗的8例原发性食管小细胞癌患者的临床资料、治疗及生存情况。结果 8例食管小细胞癌患者占同期收治食管癌患者总数的2.0%。男/女为7/1，年龄56～71岁，病变均位于胸中和下段；首诊时5例为局限期。病变长度4～12(平均6)cm。放疗治疗的有效率为87.5%。1、2和3年生存率和无进展生存分别为50%、25%及12.5%和37.5%、12.5%及12.5%。局限期和广泛期中位生存时间(MST)分别为10个月(4～10个月)和22个月(14～41个月)，两组差异显著(P=0.014)。结论 原发性食管小细胞癌男性多见，病变多位于食管的中下段，放射治疗是局部治疗的有效方法，分期是影响预后的主要因素，全身化疗是推荐的重要治疗手段。

食管癌；小细胞癌

小细胞癌是临床和病理均有明显特征的一组疾病，其临床表现为恶性程度高、早期转移、预后差、长期生存率较低。食管小细胞癌约占小细胞癌的0.8%～2.4%，占肺外小细胞癌的18%〔1,2〕。由于食管小细胞癌的发病率低，目前关于其临床资料尚无前瞻性随机对照研究，也无针对该病的标准治疗方案。小细胞癌对放化疗敏感。本文探讨原发性食管小细胞癌患者的临床特征及预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年1月至2011年10月在中国医科大学附属医院肿瘤放疗科共收治食管癌患者401例，经组织学检查及免疫组化证实为原发性食管小细胞癌患者8例，男7例，女1例，年龄56～71(中位66)岁。吸烟饮酒者7例，均为男性。首发症状均有进行性进食哽噎，首诊时的病程10～90 d，平均(42.5±29.0)d。体重下降为50%。病变位于食管胸中段5例，胸下段3例，病变长度5～12〔平均(7.25±2.2)〕cm。首诊时5例为局限期，3例广泛期的均有肝脏转移。TNM分期Ⅱ期3例，Ⅲ期2例，Ⅳ期3例，本组患者因临床分期、一般状况和患者本人及家属意愿等原因均未行手术治疗。单纯放疗1例，放疗+化疗7例，其中5例同期加序贯化疗，1个周期诱导化疗后放疗1例，放疗后序贯化疗1例。放疗均采用6 MV-X线，2 Gy/d，5次/w的三维适型放疗。食管病变区域照射剂量7例为56～60 Gy，1例患者为32 Gy放疗时,出现食管纵隔瘘中断治疗。化疗方案为含顺铂的两药联合，其中顺铂+替加氟方案2例，顺铂+足叶乙甙方案4例，顺铂+紫杉醇方案1例，化疗1～6个周期不等，平均治疗4个周期。

1.2 疗效评估 根据WHO实体瘤疗效评价标准评估其疗效：完全缓解(CR)：肿瘤完全消失超过1个月。部分缓解(PR)：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过1个月。病变稳定(SD)：病变两径乘积缩小不超过50%，增大不超过25%，持续超过1个月。病变进展(PD)：病变两径乘积增大超过25%。在放疗结束1个月和每两周期化疗后分别行食管碘片或食管镜、胸腹部CT、颈部B超，头MRI或PET-CT来评估原发病灶及是否有远处转移及根据症状选择性进行骨单光子发射型计算机断层扫描(ECT)等检查。总生存期是从治疗开始到死亡或随访的最后日期。无进展生存期从治疗开始到患者出现肿瘤进展或死亡的时间。

1.3 统计学方法 用Kaplan-Meier绘制生存曲线。

2 结 果

8例食管小细胞癌患者占同期收治食管癌患者总数的2.0%(8/401)。8例均获得随访。随访截止日期为2012年10月30日，随访时间为4～41个月。放疗结束1个月评效CR为5例，PR为2例，PD为1例，有效率为87.5%。截止到随访日期有6例死亡，生存期4～41个月，疾病无进展时间为4～37个月，中位时间为9个月(95%CI=3.53～16.47)。1、2和3年生存率和无进展生存率分别为50%、25%及12.5%和37.5%、12.5%及12.5%。死亡主要原因5例是远处转移，其中1例患者，放疗32 Gy时，出现食管纵隔瘘，放弃治疗，疾病进展而死。单一放疗1例，生存期4个月。生存的2例患者中1例患者在诊断后的12.5个月出现脑转移，经放疗后颅内病灶达CR,现无证据显示疾病进展,另1例患者放疗后不接受化疗,肾上腺转移后接受顺铂+依托泊苷(EP)化疗3个周期,评效为PR。5例局限期的患者治疗后肺转移2例,脑、骨和肾上腺转移各1例,3例广泛期的患者肝转移未控2例,并有1例发生了脑转移，1例出现了淋巴结转移。6例死亡的患者未接受二线治疗。7例完成放射治疗的患者3例为广泛期中位生存时间(MST)为10(4～10)个月,1年生存率为0%，4例局限期MST为22.0(14～41)个月，1年生存率为100%,两组有显著差别(P=0.014)。3例广泛期无进展生存时间(PFS)为8(4～10)个月，4例局限期PFS为11.5个月(12～37)个月，局限期 vs.广泛期P=0.010)。除1例食管纵隔瘘的患者外，未见2级以上的血液、消化系统、食管炎及放射性肺炎。

3 讨 论

原发性食管小细胞癌由McKeown〔3〕于1952年首次报道。John等〔4〕总结了1990～2008年收治的食管恶性肿瘤患者647例,其中有8例为食管小细胞,占同期的1.2%，原发性食管发病率低约占所有食管恶性肿瘤的0.5%～6.7%〔5～14〕，诊断时50%～70%有远处转移〔9,15～18〕。宋岩等〔19〕总结了243例肺外小细胞癌患者，其中原发性食管小细胞癌为153例,男性116例(75.8%)，平均年龄59岁，初发症状有吞咽困难86.1%。胸背疼痛者占32.5%。Vos等〔17〕报道24例原发性食管小细胞癌患者：年龄59～69岁，男性占63%，79%有吞咽困难，体重下降54%，胸骨后和上腹部疼痛46%，吸烟、饮酒分别为90%和70%。Nichols等〔9〕报道的11例原发性食管小细胞癌患者，10例有重度吸烟或饮酒，9例即又吸烟又有饮酒，病变位于中段5例，下段6例，年龄40～75岁,11例患者均有吞咽困难。Casas等〔15〕总结199例文献复习中，病变在食管胸下段48%～56%，胸中段40%～45.5%，仅不足5%位于胸上段。Ku等〔13〕报道的22例原发性食管小细胞癌患者年龄51～73岁，男与女比为18∶4，单纯吸烟和饮酒者分别为9例和1例，7例即吸烟又饮酒。吞咽困难16例(76%),体重下降9例(41%)。原发性食管小细胞癌发病率低，男性多于女性，以中老年及吸烟饮酒者为多发，年龄55～59岁，发病部位90%以上为食管中下段，胸上段少见。确诊时50%以上出现局部播散或远处转移。

原发性食管小细胞癌由于病例数少，至今没有标准的治疗模式，对该病的治疗尚存较大争议，常借鉴原发性食管小细胞癌的治疗方法。原发性食管小细胞癌治疗失败的主要原因为远处转移，化疗作为全身治疗的手段起到重要的作用。Nemoto等〔8〕报道的20例局限期小细胞肺癌的患者均接受了放疗,化疗14例与未化疗6例比远处转移发生率低,MST延长(24 vs 5个月,P=0.006 1)。1997 年Casas等〔15〕得出局限期与广泛期的MST和2年生存分别为8个月和17%与3个月和0.01%(P<0.000 1),局部治疗手段(手术或放疗)对生存无明显影响。Vos等〔17〕得出联合放化疗组的MST 为36个月(14～93个月),非联合放化疗组的MST为11个月(9～15个月)(P=0.044)。Mcfudden〔20〕复习文献总结了45例手术治疗食管小细胞癌的患者的平均生存期为8 个月。Doherty等〔18〕报告6 例放疗的患者,吞咽困难症状均改善,但平均生存期仅3 个月。Lv等〔7〕分析原发性食管小细胞癌患者,单纯手术22例、放疗12例、化疗7例、手术加化疗34例、放疗加化疗23例，各组广泛期所占的比例分别为：22.7%、66.7%、85.7%、5.9%和69.6%，MST分别为5、6、8、17、13.5个月。进一步对73例复发的患者治疗与中位生存时间进行分析得出联合放化疗最长为9.8个月，手术与化疗为5.8个月，单纯放疗为5.0个月，单纯手术为2.2个月，放疗与手术比生存上获益程度高。Yamashita等〔10〕对9例原发性食管小细胞癌患者同期行放化疗,放射治疗剂量为50 Gy(2 Gy/25次,5次/w),4个周期的EP化疗,有5例(56%)达CR，生存时间为4.2～42.8个月，3年生存率为55.6%。Kazushige等〔21〕报告了11例联合放化疗的原发性食管小细胞癌患者，放射治疗剂量为50～70 Gy，CR为7例、PR为3例，PD为1例，中位生存时间为13.2个月，1年和3年的生存率分别为63%和24%，1年和3年的疾病无进展生存率分别为45%和14%。Chen等〔22〕回顾性分析了40例SCEC患者,单纯手术的25例，手术加化疗的8例、手术加放疗的4例、手术加放化疗的3例，中位生存时间分别为13.0、22、5和28个月，1年和3年生存率分别为52.0%、71.4%、50%、66.7%和16.7%、42.9%、25.0%和33.3%；11例化疗的患者和29例未化疗的患者中位生存时间分别为28个月和13个月，有化疗参与改善了生存预后(P=0.013)。Kuo等〔14〕回顾性分析了8例局限期SCEC患者,4例手术联合化疗和4例未手术(3例单纯化疗,1例放疗)的MST分别为54.5(20～221)个月和17.5(2～21)个月，P=0.034。

Brennan等〔11〕认为原发肺外小细胞癌采用与小细胞肺癌相同的治疗方案，即放化疗(同步或非同步)综合治疗方法。化疗方案可参照肺小细胞癌或食管癌的方案，多采用含铂类药物的方案，亦有采用顺铂(DDP)+长春地辛+博来霉素等其他多药联合方案，尚未有文献报道其治疗效果存明显差异。1994 年Ajani〔23〕首次报道了紫杉醇单药治疗50 例晚期食管癌患者的研究结果，有效率可达32%，中位缓解时间17 w。Cao等〔24〕用紫杉醇联合奈达铂治疗晚期食管癌的研究显示，两药联合的有效率达41.7%，平均中位随访期为20.5 个月，中位无进展生存期和总生存期分别为6.1 个月和11.5个月。Polee等〔25〕报道紫杉醇联合顺铂方案化疗同5-FU联合顺铂化疗方案比可明显延长食管癌患者的生存。Keisho等〔12〕用伊立替康加顺铂治疗12例食管小细胞癌CR 2例，PR 8例，PD 2例,中位生存时间为417(97～1 626)d，Kuo等〔14〕对1例51岁,男性,初诊为食管与胃交界处的低分化腺癌,分期为Ⅵa的患者用紫杉醇化疗3个周期后疾病进展,手术治疗,术后病理为小细胞癌,EP方案辅助化疗6个周期,52个月后发现上腹包块,病理为小细胞,采用了放化疗的方法达CR,生存>11.2年。紫杉类是一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物，是细胞周期特异性药物,已一线应用于非小细胞癌的化疗,有作者〔10〕已经二线应用于食管小细胞,但无系统的研究。本研究中8例患者中1例Ⅱa期，采用放疗后序贯应用紫杉醇联合顺铂化疗的生存时间为41个月。

原发性食管小细胞癌最常见的转移部位为肝和淋巴结〔6，8,13,16,17,21〕。虽然肺外小细胞癌与小细胞肺癌同属小细胞癌，但其脑转移发生率却有明显差异，不主张对肺外小细胞癌行全脑预防放疗〔1〕。Eckert等〔26〕回顾性分析51例肺外小细胞患者有11例发生脑转移,6例在治疗过程中发生脑转移的患者生存时间仅2个月。 Nemoto等〔8〕报道20例中有3例(15%)发生脑转移，Hudson等〔16〕报道的16例SCEC患者，3例做了脑预防放疗(PCI)的患者，1例48个月无进展生存，另2例分别生存24个月和14个月，无脑转移发生。本研究8例患者中2例(25%)发生脑转移,2例均为在治疗后出现的,1例未行放疗的患者2个月后死亡,另1例行脑部放疗后为CR的患者已生存29个月。

原发性食管小细胞癌转移部位以肝和淋巴结多见，主要治疗策略与原发性食管小细胞癌相似，联合放化疗是主要治疗方法，放疗是局部治疗的主要手段，临床分期是影响预后的主要因素。应用PFS对评估一线治疗方案的优劣更可靠。全身化疗是推荐的重要治疗手段，化疗方案与原发性食管小细胞癌相似。原发性食管小细胞癌脑转移发生率低,对于脑转移的患者放疗延长生存期，原发性食管小细胞癌预后差,治疗上采用新的化疗方案和是否行全脑预防放疗值得探索。

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〔2015-10-09修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

辽宁省临床能力建设项目(LNCC-B08-2014)

赵玉霞(1962-)，女，主任医师，博士生导师，主要从事肿瘤放射治疗研究。

苏洪新(1987-)，男，硕士，住院医师，主要从事食管癌放射治疗研究。

R735.1

A

1005-9202(2017)04-0896-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.050

1 兰州大学第一医院放疗科