阿托伐他汀治疗对2型糖尿病肾病患者肾纤维化程度及肾功能的影响

王海燕

·临床医学· ·短篇论著·

阿托伐他汀治疗对2型糖尿病肾病患者肾纤维化程度及肾功能的影响

王海燕

目的 探讨阿托伐他汀治疗对2型糖尿病肾病患者肾纤维化程度及肾功能的影响。方法 选取2014年9月至2015年9月期间在我院内分泌科住院治疗的2型糖尿病肾病患者84例，按照治疗方法分成对照组与观察组，各42例，2组患者入院后均给予控制血糖、降血压、肾损害保护治疗、饮食与运动干预指导等常规治疗，观察组在上述治疗干预基础之上口服阿托伐他汀钙，2组持续治疗6个月。观察2组患者治疗前以及治疗1、3、6个月时血脂水平、肾纤维化指标、肾功能指标等变化情况。结果 观察组治疗6个月时肾纤维化指标金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP-1)、转化生长因子(TGF-β1)、胱抑素C(CysC)、Ⅳ型胶原(CⅣ)水平值与肾功能指标超敏C反应蛋白(Hs-CRP)、β2-微球蛋白(β2-MG)、血尿酸(UA)、血肌肝(Scr)水平值分别为(945.84±100.15)μg/L、(126.35±13.77)μg/L、(0.79±0.08)mg/L、(67.65±5.21)μg/L、(2.85±0.32)mg/L、(2.67±0.21)mg/L、(274.35±25.46)μmol/L、(115.29±10.01)μmol/L，对照组治疗6个月后指标值分别为(1 420.69±146.08)μg/L、(148.91±15.89)μg/L、(1.69±0.20)mg/L、(79.95±6.03)μg/L、(5.01±0.62)mg/L、(4.69±0.41)mg/L、(323.42±29.87)μmol/L、(139.82±12.61)μmol/L，观察组各项指标均明显低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)；治疗6个月时，观察组患者尿白蛋白排泄率(UAER)为(64.56±34.23)μg/min，较治疗前的(98.83±42.95)μg/min有明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，而对照组治疗6个月后UAER值为(120.34±43.25)μg/min，较治疗前的(100.02±38.63)μg/min有明显上升，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 对血脂正常的2型糖尿病肾病患者在常规治疗基础上增加阿托伐他汀治疗，能有效降低患者肾纤维化程度，减少肾功能损伤，并且可以一定程度改善尿白蛋白排泄率，对延缓肾病进程意义重大。

糖尿病肾病；肾功能；肾纤维化；阿托伐他汀

糖尿病肾病是糖尿病进程中最严重的微血管并发症之一，近年来，随着2型糖尿病临床发病率的不断上升，糖尿病肾病发生率也逐年上升，成为目前导致终末期肾病(ESRD)的主要因素之一[1]。糖尿病肾病早、中期的治疗主要是严格控制血糖水平、调节生活方式、降血压、肾功能保护等，对于血脂异常患者还应进行调脂治疗，而对于未出现明显的血脂异常糖尿病肾病患者，临床往往不进行干预。近年来，国外有研究指出[2]，糖尿病肾病患者血脂过高或正常范围内偏高，会加重肾组织损害，加快肾纤维化的进程。在国内，临床对糖尿病肾病患者血脂代谢异常与肾病进程的关系研究较多，而对于未出现明显血脂异常的糖尿病肾病患者，进行血脂干预对肾功能的影响研究较少。本研究是对血脂正常的2型糖尿病肾病患者在血糖控制、肾病治疗基础上应用阿托伐他汀进行治疗，并与未采取血脂干预治疗的对照组进行对比观察，以探讨阿托伐他汀治疗对糖尿病肾病患者的临床意义。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年9月至2015年9月在我院内分泌科住院治疗的2型糖尿病肾病患者84例，入组标准：均符合世卫组织发布的2型糖尿病肾病诊断标准；Mogensen分期为Ⅲ～Ⅳ期；血脂水平正常。排除：伴有其他严重的躯体疾病者；近期服用其他降脂类药物者；近60 d内发生过酮症酸中毒、糖尿病酮症以及其他严重并发症者；有精神障碍疾病及心功能、肝功能障碍者；特别排除临床资料不完整、不按规定服药与饮食者。按照治疗方法分成对照组与观察组各42例：对照组中男27例，女15例；年龄48～77岁，平均(57.3±6.2)岁；糖尿病肾病病程2～10年，平均(6.1±2.4)年，Ⅲ期患者25例，Ⅳ期患者17例；总胆固醇(TC)平均为(4.82±0.22)mmol/L，低密度脂蛋白(LDL-C)平均为(2.86±0.21)mmol/L。观察组中男28例，女14例；年龄45～76岁，平均(58.1±5.8)岁；糖尿病肾病病程2～10年，平均(6.5±2.2)年，Ⅲ期患者24例，Ⅳ期患者18例；总胆固醇平均为(4.79±0.20)mmol/L，低密度脂蛋白平均为(2.83±0.25)mmol/L。2组患者在基本资料、病程、疾病分期等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，可进行对照研究。

表1 2组患者治疗前以及治疗1、3、6个月时肾纤维化程度比较(x±s)

组别时间TIMP-1(μg/L)TGF-β1(μg/L)CysC(mg/L)CⅣ(μg/L)观察组治疗前2200.13±245.15181.39±21.523.07±0.39108.69±7.94(n=42)治疗1个月1344.76±140.38a150.76±16.05a1.55±0.18a80.32±6.24a治疗3个月1077.48±115.62a139.83±14.98a1.03±0.12a72.87±5.58a治疗6个月945.84±100.15ab126.35±13.77ab0.79±0.08ab67.65±5.21ab对照组治疗前2206.84±246.79180.97±21.503.06±0.40109.28±7.91(n=42)治疗1个月1850.57±192.31167.04±18.162.79±0.3195.51±7.42治疗3个月1672.76±159.47160.12±17.252.30±0.2385.84±6.30治疗6个月1420.69±146.08b148.91±15.89b1.69±0.20b79.95±6.03b

注：与同期对照组比较aP<0.05；与同组治疗前比较bP<0.05。TIMP-1：金属蛋白酶组织抑制剂，TGF-β1：转化生长因子，CysC：胱抑素C，CIV：IV型胶原

1.2 方法 2组患者入院后均给予常规治疗，包括：控制血糖，空腹血糖值在6.1 mmol/L水平以下，餐后2h血糖值在7.9 mmol/L水平以下；降血压，收缩压值<140 mmHg，舒张压值<90 mmHg；对患者的饮食、运动进行干预指导，如限制患者钠盐、动物蛋白的摄入量，戒烟限酒等。观察组在上述治疗干预基础之上，口服阿托伐他汀钙(商品名：立普妥；规格：10 mg/片；生产厂家：辉瑞制药有限公司；国药准字：J20120050)，每次10 mg，1次/d，持续治疗6个月。

1.3 观察指标 于2组治疗前以及治疗1、3、6个月时，采集患者的早晨静脉血，测定总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)，测定超敏C反应蛋白(hs-CRP)、β2微球蛋白(β2-MG)、血尿酸(UA)以及血清肌肝(Scr)等肾功能指标，测定TIMP-1、TGF-β1、CysC以及Ⅳ型胶原(CⅣ)等肾纤维化程度指标；治疗前与治疗6个月时，检测2组患者尿白蛋白排泄率(UAER)。

1.4 统计学处理 研究数据运用软件SPSS 17.0进行处理，计量资料用均数±标准差(x±s)表示，2组之间比较或组内不同时间点两两比较用t检验，计数资料用卡方检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前以及治疗1、3、6个月时肾纤维化程度比较 组间比较：治疗前，观察组与对照组TIMP-1、TGF-β1、CysC、CⅣ水平值比较，差异均不具有统计学意义(P>0.05)；治疗1、3、6个月时，观察组患者TIMP-1、TGF-β1、CysC、CⅣ水平值均明显低于同期对照组(P<0.05)。组内比较：治疗6个月期间，观察组与对照组TIMP-1、TGF-β1、CysC、CⅣ水平值都逐渐下降；治疗6个月时，观察组与对照组患者各项肾纤维化指标值较同组治疗前均有明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 2组患者治疗前以及治疗1、3、6个月时肾功能指标水平监测结果比较 治疗前，观察组与对照组Hs-CRP、β2-MG、UA、Scr水平值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗1、3、6个月时，观察组患者Hs-CRP、β2-MG、UA、Scr水平值均明显低于同期对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。治疗6个月期间，观察组与对照组Hs-CRP、β2-MG、UA、Scr水平都逐渐下降，治疗6个月时，观察组与对照组患者各项肾功能指标值较同组治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 2组患者治疗前与治疗6个月时TC、LDL-C以及UAER比较 治疗前，观察组与对照组TC、LDL-C以及UAER比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者UAER明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后TC、LDL-C、TC水平均略低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者治疗6个月时UAER较治疗前有明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，TC、LDL-C较治疗前有所下降，但差异无统计学意义(P>0.05)；对照组患者治疗6个月时UAER较治疗前有明显上升，差异有统计学意义(P<0.05)，TC、LDL-C较治疗前有所上升，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

3 讨论

糖尿病肾病的发病原因主要是通过高血糖致代谢出现异常及肾脏血流动力学改变而最终引发肾损害。因此，严格控制患者血糖水平是治疗的重点，同时还要进行肾损害干预治疗。除此，还应配合控制血压治疗，生活干预包括戒烟、限酒、限制盐份摄入等。目前，临床已经证实，血脂异常尤其是LDL-C异常会对患者肾血管、肾脏基底膜等造成不利影响，引发肾组织形态改变及功能性损害，另外，UAER与脂代谢异常也存在明显的相关性。因而对出现血脂异常的糖尿病肾病患者还要进行有效的调脂治疗，但对于无明显血脂异常的患者，临床往往不进行药物干预，但近年来随着研究的深入，发现对临床未出现明显血脂异常的糖尿病肾病患者进行调脂干预治疗对减少肾损害也具有重大意义。

表2 观察组与对照组治疗前与治疗1、3、6个月时肾功能指标水平监测结果比较(x±s)

组别时间Hs-CRP(mg/L)β2-MG(mg/L)UA(μmol/L)Scr(μmol/L)观察组治疗前8.48±1.096.22±0.53427.39±42.53180.10±16.05(n=42)治疗1个月4.80±0.58a3.56±0.37a340.35±32.82a140.61±12.43a治疗3个月3.36±0.51a2.91±0.28a300.10±30.23a126.71±11.28a治疗6个月2.85±0.32ab2.67±0.21ab274.35±25.46ab115.29±10.01ab对照组治疗前8.46±1.126.21±0.60429.84±40.05177.94±16.97(n=42)治疗1个月7.18±0.795.57±0.42377.54±34.24161.84±15.25治疗3个月6.00±0.674.90±0.39349.77±31.81149.17±13.32治疗6个月5.01±0.62b4.69±0.41b323.42±29.87b139.82±12.61b

注：与同期对照组比较aP<0.05；与同组治疗前比较bP<0.05。Hs-CRP：C反应蛋白，β2-MG：β2微球蛋白，UA：血尿酸，Scr：血清肌酐

表3 观察组与对照组患者治疗前与治疗6个月时TC、LDL-C以及UAER比较(x±s)

组别时间TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)UAER(μg/min)观察组治疗前4.79±0.202.83±0.2598.83±42.95(n=42)治疗6个月4.66±0.392.73±0.4464.56±34.23ab对照组治疗前4.82±0.222.86±0.21100.02±38.63(n=42)治疗6个月5.05±0.432.92±0.27120.34±43.25b

注：与同期对照组比较aP<0.05；与同组治疗前比较bP<0.05。TC:总胆固醇，LDL-C：低密度脂蛋白，UAFR：尿白蛋白排泄率

糖尿病肾病患者肾损害主要表现在肾功能下降、受损，血清中Hs-CRP、β2-MG、UA、Scr水平是最为常见的能够高灵敏反应患者肾功能情况以及机体炎性情况。而另一个显著的表现是肾脏出现纤维化，血清中TIMP-1、TGF-β1、CⅣ、CysC等指标变化都和肾纤维化程度有着紧密的关联[3]。其中，TIMP-1是内源性基质金属蛋白酶(MMPs)组织的特异性抑制剂，其可以有效抑制MMPs在机体的活性，阻碍新血管的再生，参与了各种病理包括肾纤维化的整个过程。

阿托伐他汀属于新生代的他汀类药物，不仅具有非常明显的调节血脂功能，还具有提高血管内皮细胞功能、阻抑血管炎症反应、抑制血管平滑肌细胞的增生和促进细胞调亡、有效降低脂质在血管内皮层的沉积水平等作用。本次研究采用阿托他汀对非血脂异常糖尿病肾病患者进行干预治疗，结果显示，观察组患者治疗6个月时，TIMP-1、TGF-β1、CysC、CⅣ水平值以及Hs-CRP、β2-MG、UA、Scr水平值较未采取阿托伐他汀治疗的对照组有明显下降，治疗6个月后观察组患者UAER明显低于对照组。提示阿托伐他汀可减少炎症因子、调节机体脂肪代谢达到改善机体炎性反应、降低高敏C反应蛋白酶，从而减轻肾损伤，这与罗成等人[4]的研究结果相一致。此外，研究结果还显示，观察组经6个月阿托伐他汀治疗，患者LDL-C、TC水平值保持稳定，而对照组6个月后，患者LDL-C、TC水平上升。提示糖尿病可促进脂代谢异常，及早干预治疗十分必要。

综上所述，对血脂正常的2型糖尿病肾病患者在常规治疗基础上增加阿托伐他汀治疗，能有效降低患者肾纤维化程度，减少肾功能损伤，并且可以一定程度上改善尿白蛋白排泄率，对延缓肾病进程意义重大。

[1] 李琳，李英.糖尿病肾病进展风险及预后评估的研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志, 2015, 16(2): 169-171.

[2] Wada J, Makino H. Inflammation and the pathogenesis of diabetic nephropathy[J].Clin Sci, 2013, 124(3): 139-152. DOI:10.1042/CS20120198.

[3] 陈薇，童秀峰，黎安玲，等.血FFA、Hcy和Cys-C测定在糖尿病肾病早期诊断中的应用价值[J].海南医学, 2015, 26(3): 375-377. DOI:10.3969/j.issn.1003-6350.2015.03.0134.

[4] 罗成，张辉，曾蜜.阿托伐他汀对2型糖尿病肾病患者炎性因子的影响[J].中华实用诊断与治疗杂志, 2013, 27(11): 1114-1115. DOI:10.11756/j.issn.1674-3474.2013.11.033.

(本文编辑：彭润松)

075100 河北 宣化，河北钢铁集团宣钢公司职工医院

R587.1

B

10.3969/j.issn.1009-0754.2016.06.024

2016-05-21)